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CYP1A2 底物:茶碱、咖啡因、华法林等。 CYP1A2 抑制剂: 抗抑郁药(氟伏沙明); 喹诺酮类抗生素(诺氟 / 环丙沙星); 非选择性抑制剂(西咪替丁)等。 CYP1A2 诱导剂: 非选择性诱导剂(利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平)等。 课件 CYP1B1 通常在肿瘤组织中表达,是癌症诊断的标志物。 CYP2E1 只在肝中表达,是肝脏的特异性功能酶,与肝毒性密切相关。 2.6.5 其他 CYP450 课件 谢 谢! 课件 2 8 细胞色素P450酶系 与 药物代谢 课件 一、药物代谢简述 1.1 药物代谢是指药物在生物体内吸收、分布、生物转化和排泄的过程,即药物分子被机体吸收后化学结构的转化。 1.2 肝脏是生物转化作用的主要器官,在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在相关酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化。 课件 1.3 药物生物转化反应 I相生物转化:官能团化反应,包括氧化、还原、水解反应,这些反应涉及暴露或引入一个功能基团,如-OH、-CH3、-NH2、-SH等。 II相生物转化:结合反应,包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化,与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。 课件 氧化酶系:CYP450s,FMO,MAO,DAO等。 还原酶系:醇脱氢酶,醛酮还原酶等。 水解酶系:酯酶,酰胺酶,环氧化物水解酶等。 结合酶系:UGTs,MT,NAT,磺基转移酶,谷胱甘肽转移酶等。 1.4 常见生物转化酶系 课件 2.1细胞色素P450 细胞色素P450 (cytochromeP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族,其主要成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。细胞色素P450 最初是在肝脏微粒体中被发现,在体内分布极广,哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素 P450 。 二、细胞色素P450酶 课件 2.2 CYP450的命名 细胞色素P450 酶在还原状态下可与CO 结合,并且在450nm波长处有一特征性强吸收峰。 细胞色素P450酶系根据氨基酸同源性按家族(40%)、亚族(55%)、单个酶的顺序具体命名,例如 CYP3A4。 课件 2.3 CYP450的氧化机制 DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+] 课件 2.4 CYP450酶的特性 2.4.1 种属差异(动物/人) 2.4.2 多态性(EM/PM) 以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。 2.4.3 可诱导和可抑制性 影响药物自身代谢/药物相互作用。 课件 2.5.1 酶的底物 2.5.2 抑制剂(占代谢性相互作用的70%) 抑制机制:竞争性抑制、非选择性抑制和机制基础抑制。 2.5.3 诱导剂(占代谢性相互作用的23%) 诱导机制:基因转录水平的提高和mRNA / CYP 酶蛋白稳定性的提高。 2.5 药物与CYP450的关系 课件 2.6 药物代谢相关CYP450 现在已确定的细胞色素 P450 酶系有18个家族,44 个亚族。 参与药物代谢的CYP450主要有 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、 CYP2C19、CYP1A2 等,约占人体内 CYP450s 总量的95%。 课件 在药物代谢中,约有60%的处方药是经过CYP450s代谢的。 CYP3A4,约占全部药物代谢的50%; CYP2D6,约占全部药物代谢的30%; CYP2C9,约占全部药物代谢的10%; CYP1A2,约占全部药物代谢的4%; CYP2C19,约占全部药物代谢的2%。 课件 2.6.1 CYP3A4 CYP3A 基因亚族占人体内P450酶总量的30%,是机体最重要的一种P450 酶系,约有50%的药物代谢由其催化反应,是药物之间发生相互作用的重要原因。 参与口服药物首过效应的主要酶系。 课件 CYP3A4酶的作用底物众多,其中对剂量要求较严格的有: 阿托伐他汀、辛伐他汀等(肝毒性); 环孢素A、他克莫司等(免疫抑制)。 CYP3A4酶的诱导剂有: 利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松; 利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。 课件 CYP3A4酶的抑制剂: 强抑制剂: 大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素) 蛋白抑制剂类抗病毒药(沙奎那韦) 咪唑类抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑) Ca2+拮抗剂(米贝拉地尔)等。 中抑制剂:乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。 弱抑制剂:阿奇霉素、西咪替丁等。 课件 2.6.2 CYP2
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