多胺修饰环糊精与三种抗肿瘤化合物超分子体系的研究.pdfVIP

摘要 摘要 多西紫杉醇（DTX ）、羟基喜树碱（HCPT ）和依托泊苷（EPEG ）是三种 代表性的抗肿瘤药物，具有抗瘤谱广的性质，对前列腺癌、非小细胞癌、肺癌肝 癌、白血病、淋巴癌等多种癌症具有显著的抗肿瘤活性。但它们都属于难溶难渗 透的药物，低水溶性限制了它们在临床上的应用。环糊精（CD ）及其衍生物具 有疏水的空腔和亲水的表面，使它能够与亲酯性药物结合，提高药物的溶解度、 溶解速率、稳定性、生物利用度等理化性质。多胺修饰CD的水溶性优于天然CD 且增加了对客体的识别位点，更容易与药物结合，能显著改善药物的理化性质。 因此，本文合成了三种多胺修饰β-CD，与三种抗肿瘤化合物制备了九种包合物 并用多种方法表征，推测了β-CD与三种客体可能的包结模式，研究了多胺修饰 β-CD的分子识别作用机理。探讨了多胺修饰β-CD对抗肿瘤化合物的增溶作用， 及抗肿瘤活性和体外释放的影响。并合成了一种载药环糊精聚轮烷，对其进行表 征和性质研究。 主要工作如下： 1. 采用乙二胺、丙二胺和丁二胺合成了三种多胺修饰环糊精（H1-3 ），并 1 运用 H NMR 、MS 、FT-IR等方法对包合物进行了表征。 1 2. 制备了 DTX 、HCPT 和 EPEG 与 H1-3 形成的九种新型包合物。运用 H NMR 、SEM、XRD 、FT-IR 等方法对包合物进行表征，并根据 2D ROESY 谱图 推测了主客体之间可能的包结模式。用相溶解度法确定了主客体的包结比为 1:1， 主体对三种药物的包合稳定常数大小顺序为 H3 H2 H1 ，三种客体与多胺修 饰 CDs 包合的稳定性顺序为 DTX HCPT EPEG 。从主客体尺寸匹配关系和氢 键相互作用等方面探讨了多胺修饰 β-CD 的分子识别作用机理。 3. 采用饱和水溶液法检测了九种包合物的水溶性。与CD形成包合物后，客 体在水中的溶解度约增加了84.91-252.63倍，客体的增溶顺序与稳定常数的大小 顺序一致。MTT法研究表明，H1-3/DTX对三种肿瘤细胞的细胞毒活性强于游离 的DTX ，同时H1/DTX包合物对正常细胞的毒性与游离的DTX相比约降低了5倍。 运用紫外光谱法进行了体外释放研究，结果表明九种包合物在NaAc/HAc（pH=5.0 ） 和PBS （pH=7.2 ）两种缓冲溶液中均能在8h 内缓慢释放，且释放率超过80 ％。 1 4. 合成了丙二胺环糊精聚轮烷（PR1 ），并成功负载DTX 。通过 H NMR 、 SEM、XRD 、FT-IR等方法对负载DTX 的丙二胺环糊精聚轮烷（DTX-PR1 ）进行 表征。水溶性研究表明DTX-PR1在水中的溶解度比游离的DTX增大了484.21倍。 I 摘要 体外释放实验表明DTX在NaAc/HAc 和PBS 缓冲溶液中的累积释放率均不超过 17％，而在胎牛血清（FBS ）培养液中能较快地释放出来，且培养72h 的释放量 超过50 ％。 关键词：多胺修饰 β-环糊精；多西紫杉醇；羟基喜树碱；依托泊苷；包合物；水 溶解度；抗肿瘤活性；体外释放 II Abstract Abstract Docetaxel (DTX), hydroxycamptoacine (HCPT) and etoposide (EPEG) are representative anti-tumor drugs with wide anti-tu