低分子肝素在妇产科、生殖以及复发性流产中的应用.docx

低分子肝素在妇产科、 生殖及复发性流产中的应用 低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用 近年来，低分子肝素（ LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保 胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和 / 或胚胎 出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了 简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。 一 血栓前状态 因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（ prethrombotic state ， PTS），又称为易栓 症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘 纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者 复发性流产（ RSA）发生率很高。 PTS 不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或 诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死 亡。 易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（ APS）、获得性高同型半胱氨酸血症 以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。后者主要包括蛋白 S（PS）缺陷症、蛋白 C（PC）缺陷症、抗凝 血酶Ⅲ（ AT-Ⅲ）缺陷、 FV Leiden 突变、凝血酶原 G20210A 变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原 酶基因突变等。 、抗血小板药物 阿司匹林 0.05-0.1/d ；或波立维 75mg/d；或磺吡酮 0.2 、tid ；或双嘧达莫 25-50mg ，tid ；或噻氯匹定 0.25 ， 每日 1-2 次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。 、低分子肝素 预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素 1 支，如依诺肝素 4000U 或速碧林 4100U 或达肝素 5000U。根据文献报道有多种方法。 ①持续用到产后  6 周； ② D- 二聚体（  DD）降至正常后继续用药  2 周停药； ③妊娠  12 周停用； ④孕 23 周评估胎儿体重正常可停用肝素。 根据 D- 二聚体水平选择药物剂量： 早孕时 DD0.75-1.5mg ，每天注射低分子肝素  1 支； DD1.5-3.0mg  每天注射低分子肝素  2 支； 3-6mg 每天注射 低分子肝素  3 支； 孕 12 周以上 DD≥ 1.5 倍时每天注射 LMWH1支。 抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要 6 个月的抗凝治疗，每天注射 LMWH2支。既往有血栓史，在妊 娠前就开始用 LMWH抗凝治疗，产后继续抗凝治疗 6-12 周。 LMWH可在阴道分娩后 4～ 6 小时或剖宫产后 6～ 12 小时重新开始， 或可改为口服华法令； 二者均不影响哺乳。 监测肝素治疗的指标主要为 APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0 倍为宜。超过 2 倍减量或停药。 3 、D-二聚体全孕期参考值 未孕 0-0.55mg 孕 <13 周 0-0.7mg 孕 14-20 周 0-1.7mg 孕 21-27 周 0-2.8mg 孕 28-34 周 0-3.25mg 孕 >35 周 0-3.5mg 二 抗磷脂综合征 抗磷脂综合征（ APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早 期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（ APA），上述症状可以单独或多个 共同存在。  APA阳性如不予治疗，  70%以上将发生自然流产或胎死宫内。 低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用， 高浓度肝素可抑制凝血酶， 其结合位点正是 APA与β 2-GP-1 的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β  阻止血小板聚集； 肝素能直接结合β 2-GP-1 与 APA的结合，可恢复因  2-GP-1 ， APA作 用而受损的滋养细胞侵蚀能力，  也可升高因  APA作用而下降的胎盘分泌  HCG的水平。肝素还可抑制补体激活，因 此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。 LMWH具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，  LMWH对Ⅱ a 因子的作用相对较弱，对  Xa 因子选择 性更高。抗  Xa 因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗Ⅱ  a 因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。 因此，由于减小了对凝血酶Ⅱ a 因子的抑制作用， LMWH在达到有效的抗血栓作用