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氯离子通道异常引发的肌强直 【摘要】细胞膜离子通道结构和功能 正常是细胞进行生理活动的基础。钠、钾离 子通道在肌肉收缩中的作用一直受人关注。 最近的研究表明，氯离子通道在肌肉收缩中 也占有很重要的地位，甚至比钠、钾通道更 具有决定性的意义。 【关键词】 肌强直；CLG突变 骨骼肌的收缩的整个生理过程是以膜的电 位变化为特征的兴奋过程和以肌丝滑动为 基础的收缩过程，不同的离子通道共同完成 这一过程（兴奋-收缩偶联）。肌强直是因为 离子通道的功能异常而导致的一种疾病。 它 的特征是突发自主收缩后肌肉松弛延缓。 这 是因为离子通道的功能障碍影响了细胞膜 的静息电位，从而使骨骼肌纤维浆膜过度兴 奋，造成了动作电位的重复产生。 由两种基因独立编码的电压门控氯离 子通道和钠离子通道的突变是形成单纯遗 传性肌强直的基础。氯离子通道和钠离子 道对细胞膜的作用是相反的： 氯离子通道主 要是抑制细胞膜的兴奋，稳定静息电位，而 钠离子通道主要是兴奋细胞膜，使之产生动 作电位。隐性先天性肌强直又称 Becker型 肌强直。这两种肌强直症的明显特征是儿童 期多发。其中，隐性先天性肌强直发病率要 比显性先天性肌强直高， 发病比例在23000: 1 到 50000: 1 之间:7］。 氯离子通道与肌强直 CLC-1突变 造成肌强直的一个原因是 基因突变。在相关的动物实验中， Shirley Bryant在它的早期研究中，通过对显性肌 强直山羊模型的研究证实显性肌强直的根 本诱因是骨骼肌细胞氯离子通道导电性的 减弱，人类的隐性肌强直症也被证明是由此 原因引起的。而隐性肌强直小鼠试验则进一 步证明了 CLC-1基因突变与此症状有关［8］。 相对较普通人群的变异情况而言，这类普通 变异没有表现出频繁地激活某种机制的能 力。在研究过程中，越来越多的隐性突变被 发现，它们几乎遍布于蛋白中。而事实上， 错义突变和粘联突变在半数的蛋白编码中 都存在。这证明了突变基因数达 50知上并 不足以引发肌强直［9］。在实验中，小鼠50% 的正常基因就足以补偿整体功能水平上的 缺失。药物诱发肌肉氯通道 50%%^变亦不能 引发肌强直。这表明在肌强直预防发病方面 尚有很大的研究空间:10］。 突变部位 研究表明一些基因突变能在 某些部位上强行改变异源突变体通道的性 质，这些变异主要作用于双筒结构和亚单位 上。但这一假说很难直接用实验论证，因为 CLC-1只有一个信号传递渠道 ［11］,然而已 有证据证明它在膜上的作用与假说相一致。 还有一些变异是同时具备此类性质的， 这在 家族遗传病和隐性性状中都被发现过。 同时 也发现这些变异通道的动作电位起伏不是 很大，而且也不仅仅是特定的通道作用产生 的。由于氯通道的双筒结构蛋白几乎完全相 互独立，这种机制对于单节的钠通道则是不 可能的。应该明确的是，这些因素不是钠通 道突变引发肌强直的证据。 一些隐性突变所显示的另一种表型是电压 依赖性的改变，是离子通道变成较强的内在 校正系统。类似的现象在CLC-0和CLC-1构 造功能引发机制的研究中也被观察到。 这表 明，这类变化是由一些相关的通道参数的改 变引起的。CLC-1基因突变引起的通道功能 的全部丧失，通道电压依赖性改变或单通道 电导的减小均会导致常染色体隐性遗传肌 强直疾病。但显性遗传性肌强直可能是由于 通道蛋白的显性蛋白的显性失活引起。 几乎 所有的显性突变体都会引起通道电压的依 赖性大幅度的向正的方向移动，使得 CLC-1 不再对动作电位的负极化有贡献。 共同表达 突变体和野生性基因会导致一种异聚体通 道并有电压依赖性的正方向移动， 这种电压 依赖性的改变与突变体的种类有关:12］。 3肌强直的治疗 氯离子通道型肌强直主要是由 CLC-1功 能异常引起的。若是隐性突变，其功能只是 部分减少，尚有残缺的功能，这样就可进行 直接的处理试验。如M485V突变就降低了信 号通道的传导系数；此外一些药物可增大通 道开放的几率，并增强骨骼肌细胞对氯离子 的通透性，终止其超兴奋状态。有实验证明 CP砰口 ALSO9ACT能是离子通道开放阻断剂。 药理学试验同样目的在于增强肌肉对氯离 子的非特异性通透性， 但目前还没有找到合 适的试剂。在临床中，很多患者可在没有药 物辅助治疗的情况下病情好转。 试验中美西 律等其他相关药物可通过对电压依赖性钠 通道进行抑制，可小度补偿性提高肌纤维的 兴奋性。 4展望 目前对于CLC家族与肌强直关系的研究 并不是很完全，甚至对 CLC本身的研究也不 是很彻底。临床上的一些治疗方案也仅是从 钠钾离子通道入手。希望我们以后能更进一 步的揭示出氯离子通道与肌强直的关系， 从 而在基因、蛋白水平上寻求更好的治疗途径。 【参考文献】 Cannon SC. Spectrum of