抗病毒药物特点与作用.ppt

抗病毒药物特点和作用;;　 病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染病由病毒引起。 早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。 但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达1200多种 ;　　 近年来发病率最高、危害性最大的是： 人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。 2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征（SARS），波及全球32个国家和地区，感染病例8422人，死亡916人。 SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁 ; 目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。 ;　　 早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。 随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。 ;;一、抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents);抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 ;1、嘧啶类; 阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）和依巴他滨（8）先后上市 ，对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用，但选择性较差 。 ;核糖的改造; 核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得异核苷15，稳定性好，对HSV活性高。 ;2、嘌呤类;;????? ? ;;泛昔洛韦（23） 喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高5倍 。 ;（二）非核苷类;;二、抗人免疫缺陷病毒药 ; HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。 从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。; 随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速 ，药物研究主要分为五个方面： （一）核苷类逆转录酶抑制剂 （二）非核苷类逆转录酶抑制剂 （三）蛋白酶抑制剂 （四）整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂;（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）;抗HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分 ;; 恩曲他滨 的合成;;;;替诺福韦酯的合成;（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）; 奈韦拉平是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物，对HIV-1 RT IC50为0.08μmol/L，口服生物利用度较好，已于1996年上市，但易产生耐药。; 依发韦伦（41）是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物L-608788（42）对HIV-RT有好的抑制作用，但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物，1998年被批准上市 ;; 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期临床; （三）蛋白酶抑制剂（PIs） ; 从HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，所有PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（46），利托那韦（47），茚地那韦（48），奈非那韦（49），安普那韦（50），洛匹那韦（51），阿他那韦（52）和福沙帕那韦（安普那韦前药，53）; 沙奎那韦（46）是第一个上市的治疗AIDS的PI，它