SuzukiMiyaura偶联反应在医药工业上的应用.ppt

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Suzuki-Miyaura 偶联反应在 医药工业上的应用 韩硕 2014/10/21 Suzuki-Miyaura Coupling 一、反应通式: 二、反应机理 三、 Suzuki-Miyaura Coupling 在医药工业中的应用实例 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Tri fl ate Coupling 5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 1 、最初的三步合成路线:化合物 1 氨基先用乙酰基保护,然后与苯硼酸偶联,最后 脱保护得到化合物 5 。 2 、改进后工艺:化合物 1 的氨基做成亚胺保护,然后直接与苯硼酸偶联,最后在后 处理时用盐酸( 3N )脱保护得到化合物 5 。 co-workers at Pfizer 1 、 Pd 2 (dba) 3 [ 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 ] , P(t-Bu) 3 , KF , THF ,无水条件,无产物 2 、更换溶剂如二氧六环,碱如 Cs 2 CO 3 ,CsF, or K 3 PO 4 ,也无产物 3 、发现水能促进反应, Pd 2 (dba) 3 , P(t-Bu) 3 , and Na 2 CO 3 in THF/H 2 O 4 、 对反应条件充分的研究发现 Dimroth rearrangement 在溶剂 DMAc, MeCN 和 EtOH 中很 快 , 但在 1,4-dioxane, THF 和 2-MeTHF 中很慢; 5 、溶剂水的用量也是关键 , 水比例太大会促进重排副产物的生成,水太少会降低反应 速率。 Researchers at Merck Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物 (16) 2 、改进工艺:采用两相反应体系,硼酸 (14) 1.25 equiv ,Na 2 CO 3 a.q. — toluene/ Pd(OAc) 2 (1 mol%), PPh 3 (3mol%), KCl (0.1 equiv), n-Bu 4 NCl (0.1 equiv) , 90 ℃ , 2.0-2.5 , Y=91% (EtOAc 重结晶 ) 。 3 、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产物 i-PrOH 会促进偶联反应的进行,从而进 一步改进工艺: 1.1 equiv of boronic acid , Pd(OAc) 2 (1 mol%), PPh 3 (2 mol%), and Na 2 CO 3 in i-PrOH 1 、最早偶联条件 :PdCl 2 (dppf)/toluene/ reflux, 硼酸 (14) 2.0-2.5 equiv 。该条件下 苯硼酸 14 使用的当量大。 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 1 、 Pd(PPh 3 ) 4 催化,价格高, Pd 残留 量大 (40-80 ppm of Pd) 。 2 、 Pd/C 易得,价格便宜,易清除。 3 、 Pd/C (1.2mol%) , Na 2 CO 3 , 1:1 MeOH/H 2 O , reflux SmithKline Beecham Pharmaceuticals 治疗抑郁症候选药物 1 、最初偶联催化剂为 PdCl 2 (dppf) , 反应效果好,但偶联产物 32 重金属残留严重超标 Pd (3500 ppm) 、 Fe(1160 ppm) 。 2 、优化后工艺催化剂为 2.6 mol% Pd/C , K 2 CO 3 做碱,溶剂 10:1 (v/v) DMF/H 2 O , 80 C, 中 间体 32 收率 85-92% ,重金属残留 18-80 ppm of Pd 。 Merck Yates and co-workers at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物( 41 ) 关键中间体 40 的制备: 1 、最初反应条件: Pd(OAc) 2

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