可治性罕见病—铁粒幼红细胞性贫血.docx

可治性罕见病—铁粒幼红细胞性贫血 一、疾病概述 铁粒幼红细胞性贫血(sideroblastic anemia，SA)是一组病因不同的血红素合成障碍和铁利用不良所引起的贫血。特点是骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞，且铁剂治疗无效。其病因可分为遗传性和后天获得性两大类（见表1）[1]。遗传性又分为X性联隐性遗传或常染色体隐性遗传。获得性大部分呈原因不明的特发性，但亦可继发于药物、毒素或由其他疾病诱发。不论是遗传性或获得性SA患儿均以对吡多醛（维生素B6）治疗反应的效果而进一步定为效应性或无效性，其中以遗传性对维生素B6反应较佳。 表1 铁粒幼红细胞性贫血的主要分类 1．遗传性 (1)X连锁隐性遗传 ①ALA合成酶缺乏 ②粪卟啉原氧化酶或血红素合成酶缺乏 (2)常染色体隐性遗传 2．获得性 (1)特发性 (2)继发性 ①药物或毒索：抗结核药物（异烟肼、环丝氨酸、吡嗪酰胺），抗肿瘤药物（氮芥、硫唑嘌呤类），氯霉素、铅、乙醇等 ②继发于其他疾病：血液系统疾病（如白血病、骨髓增生性疾病、溶血性贫血、巨幼贫等），恶性肿瘤、结缔组织病、感染、内分泌或卟啉代谢性障碍等 正常人骨髓的幼红细胞胞质内可见少量铁存在，用铁染色时可见30%—60%的幼红细胞中有细小的铁粒，但数量仅l～2粒，最多不超过5粒。而本病的幼红细胞中不但含粗大的铁粒，数量多且质量呈病态性。其简要的发病机制如下[2]：在血红素生物合成过程中，某些酶缺乏或生化过程发生障碍时，即可导致幼红细胞内非血红素铁的过量蓄积，产生病态的铁粒幼红细胞。血红素合成途径的第1步是苷氨酸和琥珀酰辅酶A形成8-氨基γ-酮戊酸(δ-aminolevulinic acid．ALA)；其最后一步为铁和原卟啉结合形成血红素，这两个关键性的步骤都在幼红细胞的线粒体内进行。假如ALA合成酶产生缺陷或吡哆醇（即维生素B6）在酸作用下合成5-磷酸吡哆醛的辅酶化过程中发生故障，即可使原卟啉不能充分合成，铁与原卟啉不能结合，使幼红细胞的线粒体内铁超负荷，堆积成“环形”铁粒幼红细胞。在光镜下可见铁粒在幼红细胞核的周围呈环状或至少1／3环状。在电镜下此种异常的线粒体变形、肿胀、破裂，铁以尘状或斑状沉积于线粒体的内嵴，失去铁蛋白或含铁血黄素的超微结构。这种铁是三价的磷酸盐，而三价铁是不能与卟啉环结合为血红素的。正常幼红细胞的线粒体是环绕核的，故病态线粒体的铁粒在显微镜下亦为环形。这种形态异常细胞在功能上亦不正常，其DNA、RNA及蛋白质合成均受抑制。由于铁沉积，也抑制了中幼红细胞进入细胞增殖周期，以致出现红细胞无效造血现象。 二、临床特征 遗传性或获得性铁粒幼细胞性贫血的临床表现相似。病程发展多呈缓慢或良性过程，常以贫血表现来就诊。有皮肤黏膜不同程度的苍白或轻度黄染，半数有肝大脾大但较轻，故有时不能触及，后期发生血色病（即含铁血黄素沉着症）时，则肝脾常肿大显著。出血表现偶见。在遗传性病例中多为家庭中的年长儿首先发病。性联隐性遗传者多为男性发病而女性传递，由于传递者均无严重贫血故临床上葚少女性严重患者。而特发性者，男女均可发病。继发性患者除有本病的特点外，尚有原发病的症状或有应用相关药物的病史。 三、诊断 根据常见的临床表现及基因检测可确诊。 患者多由贫血及周围血形态异常而经骨髓检查确诊，诊断依据主要有以下3点：①低色素性贫血，一般为轻中度贫血，血红蛋白(hemoglobin，Hb) 70～100 g/L，少数亦可有重度贫血(Hb 30～60 g／L)，遗传所致者成熟红细胞多呈典型的、数量不等的小细胞低色素性。获得者则可同时见到正色素正细胞性或大细胞性；网织红细胞不高甚至减低；外周血涂片有时可见幼稚红细胞；白细胞、血小板计数一般正常。②骨髓红系增生明显，以中幼红细胞为主，亦可有巨幼变（对叶酸有反应者可见巨幼红细胞改变），有时可见病态造血现象，胞质可见空泡、浆量少，血红蛋白形成缺乏。骨髓涂片铁染色可出现大量环形铁粒幼红细胞（见图1），一般>15%。③血清铁含量增高，转铁蛋白饱合度大于正常，血清总铁结合力降低，铁利用率下降。红细胞游离原卟啉增高。中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。 本病多为常染色体隐性遗传，如SLC25A38（位于3p22.1）、GLRX5（位于14p32.2）、MLASA]PUS1(位于14p24. 33)、MLASA/YARS2（位于12pll.21）、SLC19A2（f谚于lq23.3）或X连锁隐性遗传，如ALAS2（位于Xpll.21），ABCB7（位于Xq13）．3，还有一些未知突变，如PMPS等。另有一部分患者找不到明确的基因突变点。 四、鉴别诊断 1、缺血性贫血 是小儿最常见的贫血，常发生于6个月至3岁的