电子等排概念的提出和发展.pptxVIP

; 1916, 有机化学家Hinsberg - 提出环等价——芳香环的等价部分可相互替代 -S- ? -CH=CH- -N= ? -CH= Huckel将环等价概念进一步扩大 -CH3 ? F CH2= ? O CH≡ ? N; 1925, 有机化学家Grimm 具有同数的价电子的原子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫电子等排体 提出氢化物置换规则，扩大了电子等排体的概念：从周期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子原子团当作是假原子。假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似 CH N CH2 O CH3 N CH4 F;;1932,药物化学家Erlenmeyer;1951 Friedman, 提出生物电子等排; 生物电子等排体具有相同总数的外层电子，相似的分子大小、形状、电子分布、理化性质、化学反应性、氢键形成能力等，且与生物活性存在相关性;化合物分子结构经生物电子等排修饰，会引起多方面性质改变。物理化学特性如电负性、极化度、键角、半径、电荷或酸碱度的改变，将影响药物与受体的作用，可能会提高对靶点的选择性或降低毒副作用，也可能会产生与母体完全不同的作用甚至会产生毒副作用 利用生物电子等排原理进行药物设计是一种常用并且十分有效的方法;经典的电子等排classical isosteres 符合Erlenmeyer所定义的电子等排体 可分为一价、二价、三价、四价和环内等价 非经典的电子等排non-classical isosteres 不符合Erlenmeyer的定义，但具有近似相似的形状、体积、电子分布和 理化性质，产生相似的生物活性 包括范围较广，并经多个实例检验;按电性和立体结构分类;按照化学基团分类;1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR;3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. C Si b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-;1. 羟基Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. 卤素Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. 醚Ether CN NC CN -O- -S- -N- -C- 4. 羰基Carbonyl group ;5. 羧酸基团Carboxylic acid group 6. 硫脲Thiourea 7. 联接基团Spacer group;8. 邻苯二酚Catecholroup;一、概述 拼合原理Combination principle 将两种药物的药效基团???过共价键拼合于一个分子中，形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用 孪药Twin drugs 两个相同或不同的药物经共价键连接所生成的新的分子;二、拼合的连接方式;2、直接连接（键合模式）;3、重叠模式;三、拼合的结构组成;头-头连接;2、共生型孪药（双重作用孪药，不相同孪药）;（2）将两不同的药效分子融合为一个整体;四、孪药的作用方式;抗革兰氏阳性菌;2、多靶点配体药物;同生型;同生型;同生型;共生型;共生型;共生型;四、孪药的药效计量;生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用;摘要;“生物电子等排取代”为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。 近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用，在新药的研究与开发中起着十分重要的作用。 实