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FDA窄治疗指数药物目录及生物等效性指导原则介绍与分析 作者：朱凤昌1，王爱国1，刘颖2，张华吉1，韩凤1，曹秀萍1，丁丽霞1*(1．中国药学会，北京 100022;2．中国食品药品检定研究院，北京 100050) 来源：中国药学杂志 2018年12月 第53卷第24期 摘要：目的?研究FDA发布的窄治疗指数药物相关目录及生物等效性研究相关内容，特别是《特定药物的生物等效性指导原则》，为我国仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。方法?从窄治疗指数药物目录及给药方式、试验设计、受试者选择、检测物质选择、豁免条件等多个方面对FDA公布的窄治疗指数药物进行详细分析。结果?FDA不断完善窄治疗指数药物目录，其公布的涉及窄治疗指数药物目录及《特定药物的生物等效性指导原则》对具体化学仿制药的生物等效性评价从多个方面进行较为详细的规范，对仿制药的发展有重要的推动作用。结论?在我国国家食品药品监督管理总局尚未颁布针对具体窄治疗指数药物目录及相关生物等效性指导原则的背景下，FDA发布的窄治疗指数药物目录及相关规范对我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价具有一定指导和借鉴意义。 关键词：窄治疗指数药物;口服固体制剂;生物等效性试验 生物等效性(bioequivalence，BE)是我国正在进行的仿制药质量与疗效一致性评价工作的重点之一，也是目前公认的衡量仿制药品质量和疗效的有效手段，目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。美国食品药品监督管理局(FDA)于2002年颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》;2003年颁布了《口服制剂生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的总体考虑》;2013年颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)》。其中，《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)》修订并替代前2个指导原则中有关仿制药BE研究的内容，并且该指导原则可适用于调释制剂的BE试验。2014年FDA发布了《新药(IND/NDA)进行生物利用度和生物等效性研究的指导原则》(草案)，替代了2003版BA/BE指导原则中有关新药申请及其补充申请中涉及BA/BE研究的内容，但不包含仿制药BE研究和生物制品的上市申请内容。针对特定药物，FDA于2010年6月开始，陆续公布《特定药物的生物等效性指导原则》(Guidance for Industry Bioequivalence Recommendations for Specific Products)，并持续更新药物的品种和内容。根据仿制药的研发需要，2015年FDA颁布《特定仿制药物的研发指导原则》(Product-specific Recommendations for Generic Drug Development)。FDA明确表明《特定药物的生物等效性指导原则》是对《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)》的补充，该指导原则是从剂型、给药方式、试验设计、受试者选择、给药条件、检测物质选择、豁免条件、体外溶出试验等多个方面，对化学仿制药的生物等效性评价进行了较为详细的规范。 有些药物的药物剂量或血药浓度的微小变化可导致剂量和血药浓度依赖性的严重治疗失败或不良反应，严重时会危及用药者生命，该类药物被定义为窄治疗指数药物(narrow therapeutic index，NTI)。美国FDA在窄治疗指数药物生物等效性方面作了有效的研究，归纳出了NTI药物的特性:①治疗和毒性剂量(血药浓度)差别很小;②降低小量的治疗剂量浓度会就会导致药物疗效大幅降低，治疗失败;③需要进行基于药动学或药效学测量的疗效监测;④药物的个体内变异系数为CV(以AUC和ρmax计算的个体内变异系数)一般不高于30%(高于30%的药物属于窄治疗指数药物);⑤临床治疗和实践时，药物剂量调整幅度一般较小。 目前，我国药监部门已经发布关于生物等效性最新官方技术指导原则《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局2016年3月颁布)和《人体生物等效性试验豁免指导原则》(国家食品药品监督管理总局2016年5月颁布)。其中《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》规定:窄治疗窗药物应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。《中国药典》2015年版第四部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》规定:NTI药物的AUC可接受范围应该被缩窄为90.00%~111.11%，在ρmax对安全性、药效或药物浓度监测特别重要的情况下也适用于90.00%~111.11%的生物等效限，应该根据临床考虑，视具体情况决定一种