ICH指南指导原则Q3C（R6）杂质：残留溶剂的指导原则.pptx

Q Q3C(R6) 杂质： 残留溶剂的指导原则 Q 目录 2.XXXXXX 1.介绍 1.1 引言 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接 受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可 接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制 备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不 能完全除去。 2.XXXXXX 1.介绍 1.2 适用范围 对原料药、辅料或制剂的生产或纯化中使用或产生的溶剂进行检查。 适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使 用时，允许存在更高的残留溶剂水平。 不适用于临床研究开发阶段所使用新原料药、辅料和制剂，也不适 用于已上市的制剂。 2.通则 2.1 基于风险评估的残留溶剂的分类 （1）一类溶剂：应避免的溶剂 已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物。 （2）二类溶剂：应限制的溶剂 A. 非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性 或致畸性的溶剂。 B. 可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。 （3）三类溶剂：低潜在毒性的溶剂 对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。 2.2 二类溶剂限度的表示方法 在本指导原则中，用“每日允许暴露量”来表示残留溶剂的限度。 每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）：指药物中残留 溶剂每日可接受的最大摄入量。 二类溶剂限度的表示方法有2种。 方法一：使用浓度限度（ppm） 假定某制剂的日给药量10g，用以下公式计算： 其中，PDE的单位为mg/天，剂量的单位为g/天。 2.通则 2.通则 2.2 二类溶剂限度的表示方法 方法一适用于所有原料药、辅料和制剂，只要日摄入总量不超过10 g， 就无须进一步计算。若制剂的给药剂量超过10g/天则应按方法二考虑。 方法二： 不一定需要制剂中每一种成分的溶剂残留量均小于规定的残留量，但 将制剂各成分所含的残留溶剂累加，日残留溶剂总量应低于PDE给定的值。 可用下表[表：制剂中的二类溶剂 ]中注明的PDE（mg/天）、已知最 大日摄入总量和方法一中的公式来确定制剂中允许的残留溶剂的浓度。 这些限度在分析精密度、生产能力和生产工艺的合理变异方面应现实 可行并应反映当前的生产技术水平。 乙腈的每日允许暴露量是4.1 mg/天，因此方法一 限度是410ppm。制剂的日最大给药量是5.0g，含两种辅料。制剂 中的成分和算出的最大乙腈残留量见下表。 2.通则 由表可得：辅料1符合方法一限度，但原料药、辅料2和制剂不符合方法一限度。 而制剂符合方法二限度，即4.1 mg/天，故符合本指导原则的建议。 成分 处方量/g 乙腈残留量/ppm 乙腈日摄入量/mg 原料药 0.3 800 0.24 辅料1 0.9 400 0.36 辅料2 3.8 800 3.04 制剂 5.0 728 3.64 再考虑以乙腈作为残留溶剂的另一示例。制剂的日最大给 药量是5.0g，含两种辅料。制剂中的成分和算出的最大乙腈残留量见下表。 2.通则 由表可得：根据累加结果，该制剂既不符合方法一也不符合方法二限度。如果在制 剂过程中不能将乙腈水平降至允许限度，制剂生产商应采取其他措施来降低制剂的 乙腈含量。 成分 处方量/g 乙腈残留量/ppm 乙腈日摄入量/mg 原料药 0.3 800 0.24 辅料1 0.9 2000 1.80 辅料2 3.8 800 3.04 制剂 5.0 1016 5.08 2.通则 2.3 分析方法 残留溶剂通常用GC测定。如可能，应采用药典规定的统一残留溶剂 测定方法。生产商也可根据特定申请自由选择适宜的经验证的分析方法。 若仅存在3类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查。 残留溶剂的方法学确证应遵循ICH指导原则：《分析方法验证》正文 及方法学部分。 2.通则 2.4 残留溶剂的报告水平 制剂生产商需要了解原料药和辅料残留溶剂的某些信息，以符合本指 导原则的标准。以下阐述了这些信息可接受的例子： 仅可能存在三类溶剂。干燥失重小于0.5 %。 仅可能存在二类溶剂，全部低于方法一的限度。 仅可能存在二类溶剂和三类溶剂，残留的二类溶剂低于方法一的限 度，残留的三类溶剂低于0.5%。 如果二类溶剂高于方法一的限度或三类溶剂高于0.5 %，应对其进 行鉴定和定量。 如果可能存在一类溶剂，应进行鉴定并定量。 3.残留溶剂的限度 3.1 应避免的溶剂 由于一类溶剂具有不可接受的毒性或对环境造成危害，原料药、辅料 及制剂生产中不应使用该类溶剂。通常应按下表所列限度进行控制。 溶剂 浓度限度（ppm） 关注点 苯 2 致癌物 四氯化碳 4 有毒和危害环境 1,2-二氯乙烷 5 有毒 1,1-二