第3讲基因-环境交互作用研究概况.pdf

基因-环境交互作用研究概况 南京医科大学 王守林 一、概述 疾病都是在致病因素的损伤与机体的抗损伤作用下，因机体稳态 调节紊乱而发生的异常生命活动过程。致病因素主要是来自机体内在 或外在的一些因素，是引起疾病发生的必不可少的因素，像传染病那 样用单一因素来解释其他疾病的发生已不能满足今天人类对致病因 素的认识，许多疾病的发生是遗传因素和环境因素综合作用的结果。 复杂疾病一般由多种遗传与环境因素以及它们的相互作用造成 的，在人群中比 常见的，如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压、心 血管疾病、自身免疫性疾病等。复杂性疾病和单基因疾病的一个最显 著的区别在于，它不依照经典的孟德尔模式遗传。在复杂性疾病中，很 多位点相互作用并且和环境因素一起影响疾病的形成。疾病的临床表 型一般是几种不同的中间表型的复合体，这些中间表型背后有不同的 遗传和环境因素的作用。复杂性状疾病具有以下特点：遗传模式尚未 确定、群体遗传异质性强、外显率低、多基因参与、单一基因作用微弱， 同时还受一组环境因素的作用。遗传因素和环境因素对复杂疾病的作 用的分析方法有比 成熟和完备的理论和实践基础，但遗传因素与环 境因素交互作用研究方法还不是很成熟。有证据表明，很多复杂疾病 （如：肿瘤、 肥胖、 高血压等）实际是多基因与环境交互作用的共同结 - 1 - 果，因此如何正确分析和评价基因和环境的交互作用在复杂疾病病因 学上的作用就显得至关重要。此外，对于认识和消除致病因素，对疾 病的预防、诊断和治疗也具有重要意义。 （一）遗传变异— 内因 遗传变异几乎与所有的疾病发生有关，基因在有序调控机制下的 正常表达是健康的基础。某个或某些基因的突变、缺失或调控障碍，使 相应的蛋白质结构或功能发生变异，导致细胞对环境改变的应答反应 失常并引起疾病发生。遗传变异至少部分解释了对暴露于同样环境因 素之后的这种患病危险的个体差别。 由遗传基础决定个体患病的危险，称为遗传易感性，而由环境因 素决定个体患病的危险，称为获得易感性。遗传易感性是多基因遗传 中使用的一个特定概念，易感性高，患病的可能性就大；易感性低，患 病的可能性就小。易感性的变异像一般多基因遗传性状那样，在群体 中呈正态分布。一个群体中大部分个体的易感性都接近于平均值，易 感性很高和很低的个体数很少。当一个个体的易感性达到一定的限度 后，这个个体就将患病，易感性的此限度称为阈值。在一定的环境条 件下，阈值即代表患病所需的致病基因的最低数量。 （二）环境因素—外因 遗传变异本身不引起疾病，但影响一个人对环境因素的易感性。 - 2 - 换句话说，疾病本身并不遗传，而是遗传对环境因素某效应的一组易 感因素产生了影响，因此遗传因素可影响某疾病的发生危险。这也就 解释了，为什么相同环境因素影响的个体具有不同的患病风险。 （三）基因-环境交互作用 交互作用又称为效应修饰，它分为统计学意义上的交互作用和生 物学意义的交互作用。当两种或两种以上暴露因素同时存在时，其所 致效应不等于它们单个作用相联合的效应时，则称因素之间存在交互 作用，当前者大于后者时称为正交互作用，说明两种或多种因素同时 存在时效应增强，其生物学意义为协同作用；但前者小于后者时称为 负交互作用，说明两种或多种因素同时存在时效应降低，其生物学意 义为拮抗作用。 遗传-环境交互作用具有两层含义：不同基因型的人群中，环境暴 露具有不同的患病风险 ；不同环境暴露的人群中，不同的基因型具有 不同的患病风险，即为在携带不同的遗传易感基因型人群中，环境因 素对肿瘤的效应有差别 ；或是在不同的环境暴露下，某易感基因型的 效应有差别。 基因-环境交互作用是与疾病的发病机制和临床表现有关的一种 客观存在的作用，在混杂被控制的情况下依然存在。一般说来， 复杂 疾病的发生与发展并不能完全由遗传变异来解释，而应该理解为遗传 - 3 - 变异和