《药物临床试验多重性问题指导原则（试行）》.pdf

2020 年12 月 一、概述 1 二、多重检验中的I 类错误、总I 类错误率和II 类错误 1 （一）I 类错误和总I 类错误率 1 （二）II 类错误2 三、常见的多重性问题3 （一）多个终点3 （二）多组间比较6 （三）纵向数据不同时间点的分析7 （四）亚组分析8 （五）期中分析9 （六）复杂设计9 四、常见的多重性调整的策略与方法9 （一）多重性问题的决策策略 10 （二）多重性调整方法 11 （三）多重性分析方法 16 五、其它考虑 17 （一）不需要多重性调整的情况 17 （二）多重检验的参数估计问题 18 （三）与监管机构的沟通 19 六、参考文献20 附录1：词汇表23 附录2：中英文对照表25 一、概述 临床试验中普遍存在多重性问题，它是指在一项完整的 研究中，需要经过不止一次统计推断（多重检验）对研究结 论做出决策的相关问题。例如，多个终点（如主要终点和关 键次要终点）、多组间比较、多阶段整体决策（如以有效性决 策为目的的期中分析）、纵向数据的多个时间点分析、亚组分 析、同一模型不同参数组合或不同数据集的分析、敏感性分 析等。对于确证性临床试验，将总I 类错误率（FWER ）控制 在合理水平是统计学的基本准则。上述多重性问题有的可以 导致FWER 膨胀，有的则不会。对于前者，需要采用恰当的 策略与方法将FWER 控制在合理水平，这一过程称为多重性 调整；对于后者，则无需多重性调整。因此，在制订临床试 验方案和统计分析计划时，采用恰当的策略与方法控制 FWER 是非常重要的。 本指导原则主要阐述常见的多重性问题和相应的决策 策略，介绍常用的多重性调整方法和多重性分析方法，旨在 为确证性药物临床试验中如何控制FWER 提供指导意见，所 讨论的一般原则也适用于其它类型的临床研究。 二、多重检验中的I 类错误、总I 类错误率和II 类错误 （一）I 类错误和总I 类错误率 1 I 类错误是指原假设（或称无效假设）正确但检验结果拒 绝了原假设的错误，相当于把实际上无效的药物经统计推断 得出有效结论的错误。其概率需控制在某一水平，该水平称 为检验水准，或称显著性水准，用表示；对于多重检验中某 一假设检验的检验水准称之为名义检验水准，又称局部检验 水准，用 表示。 i 总I 类错误率是指在同一临床试验所关注的多个假设检 验中，至少一个真的原假设被拒绝的概率。不论多次假设检 验中哪个或哪些原假设为真，都能将FWER 控制在水平， 称为强控制FWER；在所有原假设都为真的条件下，将FWER 控制在水平，称为弱控制FWER 。弱控制FWER 只能得出 整体性结论，而不支持其中单个假设检验的结论，故在确证 性临床试验中的应用意义不大。本指导原则所描述的 “控制 FWER”均指强控制FWER 。 （二）II 类错误 II 类错误是指原假设不正确，但检验结果未能拒绝原假 设的错误，相当于把实际上有效的药物经统计推断得出无效 结论的错误，其概率用β 表示，相应地 1−β 称为检验效能。 对于确证性临床试验，在I 类错误得到有效控制的前提下， II 类错误的风险也需要注意。对于需要调整的多重检验，由 于控制FWER 降低了多重检验中单个假设检验的α ，相应地i 也降低了检验效能。因此，当涉及多重性调整时，制定研究 2 计划应考虑控制FWER 对检验效能的影响，例如通过适当增 加样本量以保证足够的检验效能。 三、常见的多重性问题 临床试验中常见的多重性问题一般体现在多个终点、多 组间比较、亚组分析、期中分析、纵向数据不同时间点的分 析等方面。 （一）多个终点 1. 主要终点 主要终点是指与临床试验所关注的主要问题（主要目的） 直接相关的、能够提供最具临床意义和令人信服的证据的终 点，常用于主要分析、样本量估计和评价试验是否达到主要 目的。确证性临床试验中，单一主要终点较为常见，但某些 情况下会涉及多个主要终点，对于多个主要终点的