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（医疗药品管理）超滤技术 在制药工业中除热原的应 用 超滤技术于制药工业中除热原的应用 《膜科学和技术》1999 年第 19 卷第 3 期 8～12 页 楼福乐毛伟钢陆晓峰梁国明 （中国科学院原子核研究所，201800） 陆文达黄梅菊 （福达药业XX 公司，201400） 摘要介绍了热原的本质，它的定量表示及测定方法。随着膜分离技术的快速发展，采用超滤 法去除注射液中的热原已于医药行业实际应用。列举了国外多项应用实例，且介绍了中国科 学院原子核研究所生产的卷式超滤装置于药液除热原工艺中的使用情况。 关键词热原超滤卷式超滤装置 分类号 TQ028.8 随着膜分离技术的迅速发展，于制药工业中应用超滤膜分离工艺除去（或降低）注射用 药物（药液）中热原含量，使之符合药典规定，正于日益广泛的应用。例如日本、美国药典 允许大输液除热原采用反渗透和超滤单元。而国内也正于探索和寻求用国产超滤设备去除热 原的方法和工艺。中国科学院原子核研究所研制、生产出多种材质和规格的超滤膜以及板框 式和卷式超滤系列设备，已于许多领域应用，为了于制药工业除热原项目的推广使用，笔者 于有关文献的调研基础上进行了应用试验工作，且取得成功，从而促进超滤法除药液中热原 这壹工艺得到应用开发。 1 热原 1 ．1 热原的本质 M.Thmas 等[1]指出，热原（Pyrogen）又称内毒素（Endotoxin）,产生于革蓝氏阴性 （Gram-nagative ）细菌的细胞外璧，亦即细菌尸体的碎片。它是壹种脂多糖物质 （Lipopoly-saccharide），简称LPS ，其相对分子质量从几千到几十万不等，根据产生它的 细菌种类而定。于水溶液中，其相对分子质量可为几十万到几百万不等。最近已揭示了类脂 A （Lipid）也是热原物质，构成为危害人体的内毒素，相对分子质量大约为2000 。 永田彦等指出[2] ，发热性物质即热原有俩类：壹类是低相对分子质量发热物质 收稿日期：1998-10-12 ；修改稿收到日期：1998-11-23 第壹作者：男，56 岁，高级工程师 （Pyretice），另壹类是高相对分子质量发热物质（Pyrogen），它们统称为内毒素。壹般认 为热原是指细菌发热物质，它由革蓝氏阴性细菌的细胞壁的外膜构成。更进壹步分析其主要 成份是脂多糖（LPS）及类脂A ，是热原的活性部分。它们的相对分子质量壹般为1 万～2.5 万，于水溶液中形成缔合体，相对分子质量可达 50 万～100 万。这类物质具有耐热性和化学 稳定性，不易被除灭。 表 1LPS 加热失活时间 加热温度℃ LPS 失活时间/min 250 30 之上 200 60 之上 180 120 之上 1 ．2 热原的定量表示 热原能够用浓度来定量标度。文献大均以每毫升克数为浓度单位，壹般单位为ng/ml ， -9 -12 即 10 g/ml ，或pg/ml ，即10 g/ml 。也有采用EU/ml 为热原单位。我国 1998 年药典确定用 EU/ml 为热原单位。俩个单位之间的换算关系比较复杂，因为来自不同种类细菌的热原毒性 表现不尽壹致。美国有关部门对大量试样数据采用概率统计方法提出如下结果：对 EC 类细 2 菌 1ng/ml＝5EU/ml ；类细菌1ng/ml＝10EU/ml 。日本药检部门方案对EKT 类细菌 1ng/ml＝ 8EU/ml 。 1 ．3 热原的测定方法 热原的分析、测定方法主要有鲎试剂法和家兔法。 1 ．3 ．1 鲎试剂凝胶法 该法是利用鲎试剂检测供试品中或