新版GMP的主要变化与对策201008 6.ppt

31 影响药品被微生物污染的的因素 ? 污染物的的类别 ? 污染的接种量 ? 营养因素 ? 含湿量 ? 氧化还原电位 ? 储存温度 ? PH ? 包装设计 32 药品中微生物污染的特殊性 ? 是能繁殖的活细胞生物。 ? 数量少而分布不均匀。 ? 多数处于受损伤状态。 ? 生存环境的多样性及复杂性。 33 注射剂的特点 ? 药效迅速、作用可靠 ? 可用于不宜口服给药的患者 ? 可用于不宜口服的药物 ? 发挥局部定位作用 ? 注射给药不方便且注射时疼痛 直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不 当更易发生危险 ? 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高 34 注射剂的一般质量要求 ? 无菌 成品中不得含有任何活的微生物 ? 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 ? 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 ? 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是 一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物 实验，以确保安全 35 注射剂的一般质量要求 ? 渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 ? pH 要求与血液相等或接近（血液 pH7.4 ） ? 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安 全有效 ? 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须 符合规定，确保安全 36 注射剂药品生产 最终灭菌工艺： 在完成生产和包装过程后，对在最终容器 中的药品进行灭菌。 无菌工艺生产： 许多药品不能经过最终灭菌处理，因此必须 经过无菌的生产过程以保证最终产品无菌。 无菌生产工艺依靠对关键生产区域的污染物 进行控制，以确保产品无菌。 37 无菌制剂产品的属性 ? 液体，粉末，膏体 ? 吸湿性 ? 温度敏感性 ? 氧气敏感性 ? 光敏感性 ? 对微生物污染的特别敏感性 ? 混合过程中对剪切力的敏感性 38 典型药品生产过程 ? 成分的配制 ? 配方和混合 ? pH 的调整 ? 无菌过滤 ? 灌装 ? 冻干和密封胶塞 ? 轧盖或使用铝封 39 无菌操作中的污染 ? 活性污染 ? 种类 ? 源头 ? 污染控制的监测（ FDA EU/PIC ） ? 常规设施设计 ? 用高效过滤空气来清洗 ? 非活性的污染（粒子）主要源于设备， 衣物，水和外部空气 40 污染类型 举例 来源 （举例） 处理方法 （举例） 非活性 （粒子） 金属斑点 衣物纤维 仪器 人员衣物 外部空气 供水 悬浮粒子由高效过滤器过 滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统 活性 （微生物） 细菌 酵母，霉菌 人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质 有限的无菌核心区干扰 悬浮粒子由高效过滤器过 滤 溶液无菌过滤（ 0.2um ） 蒸汽灭菌或零件的辐射灭 菌 内毒素 （通常与空气中的细菌 无关） 来源于某种有机体细 胞壁（经常水生的） 潮湿的设备或更换零 件，或暴露一段时间 后的容器 / 密封容器 加热的苛性钠溶液 高温（大于 200 度）时间 视情况而定 ISPE ：无菌设施设计规范 P16 41 注射剂生产的风险分析 ? 内源性的影响因素 ? 系统 ? 设备 ? 工艺过程 ? 物料和中间体的质量 ? 外源性的影响因素 ? 人员 42 无菌药品生产的管理要点 ? 防止微生物污染 ? 防止热原或细菌内毒素的污染 ? 防止产品中有异物 ? 装量准确 43 厂房 / 房间 人员 无菌工艺 生产线 工艺 ? 人流 ? 物流 ? 布局 HVAC/ 公用工程 * 日常无菌保证 培养基灌 装 QA/QC 消毒操作 偏差 环 境控制趋势 ? Richard L. Friedman, M.S. ? 药物评价及研究中心 法规办公室，美国 FDA * 包括设计及维护 44 生产过程中质量控制要点：事前控制 ? 生产过程的风险分析 与评估 ? 过程设计 ? 处方设计 ? 灭菌工艺设计 ? 工艺设计 ? 工艺审查 ? 检验方法 ? 设计 ? 实验室控制 ? 设施、设备设计、安 装与验证 ? 洁净等级 ? 在线清洁与灭菌装置 ? 工艺验证（公用系统、 无菌工艺、检验方法） 45 设施分配图 准备区 缓冲间 外包装 灭菌锅 走 廊 走廊 外封 外界 入厂更衣 洁净更衣 无菌更衣 无菌 干热灭菌 缓冲间 清洗区 外封检查 ? 人流 ? 物流 ? 活性原料 ? 废弃物 通过 46 无菌完整性谱图 系统密闭性增加 无菌可靠 性增加 47 生产过程中质量控制要点 ： 事中控制 ? 环境的洁净度和卫生 管理 ? 清洁 ? 人员培训 ? 环境监控 ? 原材料的质量 ? 质量标准的制定 ? 取样 ? 质量检测 ? 质量控制与记录 ? 清洁 SOP ? 在线灭菌 ? 电子记录 ? 包装、储存和运输 ? 适宜的存储条件 48 案例研究：消毒剂使用 ? 消毒剂 ? 正确使用时可以使细菌量减少 99.9%. ? 杀菌剂