利用基因表达随机性去了解基因调控机制.doc

姓名：余君涵 学号： 2012207389 Using Gene Expression Noise to Understand Gene Regulation 一般情况下，表型是由基因型和环境因素所决定的。 但是，在很多情况下，相同的基因 型、相同的环境下， 表型却存在着差异。 基因表达的随机性已经被认为是造成这种差异性的 主要来源。 近来很多研究表明， 基因表达的随机性与基因调控机制有着紧密的联系。 可以利 用一些离散的动态模型去描述细胞间蛋白质和 mRNA水平的差异性，这可以很好的认识基因 调控机制。 组成型基因表达模型 这是一种最简单的模型， 它可以描述组成型基因的表达。 布符合泊松分布， 转录产物的产生和降解是两个相对独立的过程，  在这种模型中， 转录产物的分互不影响。 即可以用下面 的微分表达式表示。 m---t K  R--- γ R---  时刻转录总量 转录生成速率 降解速率 在一小段时间  dt  内，转录产物的生成量为  K Rdt  ，产物降解量为  mγ Rdt ，即  t+dt  时刻 转录产物的总量为 m＋ KRdt － mγRdt Zenklusen 等人利用单分子荧光原位杂交技术 （用大量荧光修饰的 DNA寡核苷酸去标记 内源性的 mRNA转录物，再用荧光显微镜去探测每个 mRNA分子的准确位置，做出衍射点图） 测量酵母细胞中特定 mRNA分子的数量，研究发现，这些管家基因 MDN1, KAP104和 DOA1的 转录产物在细胞中的分布符合泊松分布，并且通过测量细胞核中新生的  mRNA量发现转录产 物的产生与降解互不影响。  这些都与组成型表达模型很好的吻合，  因此， 该模型是对组成型 基因表达的很好描述。 双状态模型 可调控基因产物的分布已经偏离了泊松分布， 转录产物的生成与降解也相互影响， 因此 不能用组成型基因表达模型来描述。 研究表明， 双状态模型可以很好的描述可调控基因的表 达。 Kon Koff K  ： off 状态向 ： on 状态向 R：转录生成速率 γ R-：降解速率  on 状态的转换速率 off 状态的转换速率 在这个模型中，启动子有两种状态， on 状态和 off 状态。在闭的状态，这时转录因子不可到达结合位点，没有转录发生。在活跃状态，这时转录因子可以到达结合位点，转录可发生。  off 状态，染色体处于封 on 状态，染色体处于开放 该模型定义了一个 Fano 因子（ ），它是 mRNA拷贝数分布的方差与均值的比值， 可以定量描述转录产物的分布与泊松分布的偏离，能够很好地反映可调控基因的调控机制。 Fano 因子也可以由下式表示 f on：处于 f ：处于 off  on off  状态的细胞所占的百分数 状态的细胞所占的百分数 可以通过以下热谱图来描述在既定的转录生成速率  KR 下， Kon 与  Koff  对 Fano 因子的影响。 从图中可以看出，即使在转录产物总量不变的情况下，  Fano  因子因  Kon、 Koff  的变化 发生明显改变。 mRNA的分布图也发生明显改变。如下图所示： 或者  这三种分布图中， mRNA的总量恒定，均值为 25。 ①区域， Kon 和 Koff 均很小，即细胞在两状态间的转换速率很慢，细胞长时间处于 off 状态。因此呈现双峰分布。  on ②区域，  Kon 很小，  Koff  很大，即大部分细胞处于  off  状态，但也存在少量的  mRNA激 增的现象，则得到了一个长的分布尾。 ③区域，  Kon 很大，  Koff  很小，即大部分细胞处于  on  状态，产物连续生成，因此产生 类似于组成型基因的泊松分布图。 一个细胞可以通过增加  Kon 或者降低  Koff  将 mRNA平均拷贝量从  2 增加到  25（如热谱 图所示），增加  Kon  可以将②型表型转化为③型表型，类似泊松分布；相反地，减少  Koff 可以将②型表型转化为①型表型，产生双峰分布。因此，尽管在这两种调节机制下，  mRNA 的拷贝数发生了相同的变化， 但是单个细胞的动态分布图却很大差异。 通过研究这种差异来 了解基因调控机制。 从波动基因之间的相关性来推断基因调控相互作用 大多数胞内蛋白质可进行随机波动 , 它可以激活或抑制下游的过程 , 从而引入有价值的 扰动。因此在同一个细胞中检测多个转录物或者蛋白质时， 可以通过分析不同物质之间如何 相互联系来得到额外的重要信息。 在以往的实验中， 这种相关性分析主要集中用于大肠杆菌 的合成基因网络分析，在相同细胞中检测几个基因的表达水平，通过分析两两之间的不同， 可以确定主要的