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（医疗药品管理）大环内酯 类药物抗菌作用分子机制 及其支原体耐药性研究进 展 大环内酯类药物抗菌作用分子机制及其支原体耐药性研究进展 吴聪明 中国农业大学动物医学院 大环内酯（Macrolides ）类药物是由链霉菌产生或半合成的壹类以壹个大环内酯为母体， 通过羟基，以苷键和 1～3 个糖分子相连而成的弱碱性抗生素。按其内酯环上碳原子数的不 同，分为十四、十五和十六元环内酯类抗生素。自 1952 年 Lilly 公司将红霉素成功开发上 市以来，迄今已开发出大环内酯药物逾百种，用于临床的已有十几种。 大环内酯类抗生素除对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性外，对耐青霉素金黄色葡萄球菌、 部分革兰氏阴性菌、部分厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、胎儿弯曲杆菌、螺旋体和立克 次氏体等均有抗菌活性，比氨基甙类、四环素类和多肽类等抗生素的毒副作用和不良反应低， 无青霉素类抗生素的严重过敏反应，因此于临床上获得广泛应用。为了克服红霉素等第壹代 大环内酯类抗生素对酸不稳定、易产生耐药性、胃肠道刺激强等弱点，各个国家竞相对大环 内酯类药物原有结构进行改造，获得了壹系列抗菌活性更强、药动学参数更优的第二代大环 内酯类药物（包括罗红霉素、地红霉素、氟红霉素、克拉霉素、阿齐霉素等）。第二代大环 内酯类抗生素具有：1）对酸稳定，口服生物利用度高；2）血浆药物浓度、组织体液及细胞 内药物浓度高；3）血浆半衰期延长；4）胃肠道反应轻等特点。但其抗菌谱、临床适应证和 第壹代大环内酯类抗生素相似，仍易诱导耐药性。因此以扩展抗菌谱，增强抗菌活性，克服 诱导耐药性为方向，开始了第三代大环内酯类药物的研究，至今已开发出了酮内酯 （Ketolides ）、酰内酯（Acylides ）、氮内酯（Azzilides ）等大环内酯药物新亚类，其中酮 内酯类的泰利霉素（telithromycin）已被批准用于临床，有效控制了多重耐药肺炎链球菌 等感染（1-4）。新型大环内酯类药物研发方兴未艾，但随着大环内酯类药物于人医及兽医临 床上的广泛应用，肺炎链球菌、支原体等病原菌对其耐药性逐渐上升，严重影响了该类药物 的疗效（5-8）。 阐明药物的抗菌作用机制及耐药机制，是指导临床合理用药，设计开发更好药物的先决 条件。本文对大环内酯类药物的抗菌作用机制尤其是分子机制文献进行了综述，且跟踪了支 原体对大环内酯类药物耐药性的研究进展。 大环内酯类药物抗菌作用分子机制 一、大环内酯药物的结合靶位 十四元大环内酯类红霉素（Erythromycin）、克拉霉素（Clarithromycin ）、地红霉素 （Dirithromycin ）、 罗 红 霉 素 （roxithromycin）、 十 五 元 大 环 内 酯 类 阿 奇 霉 素 （Azithromycin ）以及十六元大环内酯类螺旋霉素（Spiramycin ）、交沙霉素（Josamycin ）、 泰乐菌素（Tylosin ）和麦迪霉素（Midecamycin ）等于结构上和红霉素相似，和细菌的靶结 合位点也和红霉素基本相同。壹些不属于大环内酯类的抗生素，如林可胺类（Lincosamide） 和链阳性霉素 B （StreptograminB ）虽然和大环内酯类的分子结构不同，但因为它们和大环 内酯类药物同细菌rRNA 的结合位点存于较大的重叠，故称为MLS 药物。 B 大环内酯类药物对细菌的作用靶位是核糖体，细菌核糖体由30S小亚基和50S大亚基组成， 大亚基又由23SrRNA和核糖体蛋白组成，23SrRNA分Ⅰ～Ⅵ个域，根据碱基互补配对原则折叠 成二级结构，且和核糖体蛋白作用维持其立体构象（见图壹）。早前利用生化和遗传学技术 绘制了大环内酯类药物于细菌核糖体大亚基上的结合作用部位（9-14）。但有关各种大环内 酯类药物和核糖体相互作用的详细分子机制，却于成功获得几种细菌核糖体大亚基及其和抗 生素复合体的晶体结构以后，才开始得以阐明（15-18）。核糖体及其抗生素复合体晶体衍射 证实了RNA是构成大环内酯类药物结合靶位的主要成分（见图四）。即23SrRNA Ⅴ域内的许多 核苷残基和大环内酯类药物分子相互作用，尤其是，十四、十五、十六元内酯环上C5位的单 糖或二糖侧链和r