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医学教育 TSH在胆固醇合成中的作用 2012-09-27 14:09 来源：中华内分泌代谢杂志 作 者：田 利民等 甲状腺激素对胆固醇代谢有明显作用。甲状腺疾病时常伴有胆固醇水平 的改变，如甲状腺功能减退 （甲减）常合并高胆固醇血症，而亚临床甲 减同样也是发生动脉粥样硬化性心血管疾病的一个危险因素。有报道在 妇女中TSH每升高1 mU/L则伴有0.09mmol/L血胆固醇的升高。而在老 年人群中，当TSH＞5.5 mU/L时血胆固醇较正常时升高0.23 mmoL/L （9mg/dl），进一步计算得出TSH水平每升高1 mU/L，就伴随 有0.09 mmoL/L （3.5 mg/dl）血浆胆固醇浓度的升高。研究表明，TSH 升高为血脂异常的危险因素，且独立于胰岛素抵抗。HUNT研究显示， 即使TSH在正常范围内，总胆固醇 （TC ）、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C ）、甘油三酯 （TG）等也有随TSH升高而升高的趋势，而高 密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C ）则相反。这些研究提示TSH在胆固醇合成 中可能起着一定作用。 一、TSH在甲状腺外组织的生理作用 TSH主要的靶器官是甲状腺，TSH分子通过与甲状腺细胞表面的TSH受 体结合调节甲状腺细胞的生长、增殖和分化。TSH受体 （TSHR）是人 体内介导TSH调控甲状腺功能的重要分子。TSHR主要存在于甲状腺滤 泡细胞膜上，生理情况下，与TSH结合后介导TSH调节甲状腺滤泡细胞 的正常生长和功能。目前，通过RT-PCR等技术证实，TSHR除了存在 于甲状腺滤泡细胞膜上外，尚存在于免疫细胞 （腹腔淋巴细胞、单核细 胞、粒细胞、肥大细胞以及胸腺细胞）、脂肪细胞、眶后成纤维细胞、 红细胞、骨细胞、血管内皮细胞等多种甲状腺外组织细胞上。TSH与免 疫细胞表面的TSHR结合后调节这些细胞中的L浓度，无论是体外 （大 鼠）和体内 （小鼠）实验，离体细胞悬液中0.1 mU/ml TSH足以使T 浓 3 度增加50%，考虑到机体中存在大量免疫细胞，TSH对T 的调控在免疫 3 系统中可能有更重要的病理生理意义。TSH对骨细胞产生抑制骨吸收和 成骨细胞的反应，降低TSH可以直接抑制骨重塑，这与PTH是否被激活 无关。甲状腺功能亢进患者体内TSH表达水平降低时，对破骨前体细胞 的抑制作用减弱，使破骨细胞数 目增加，作用时间延长，骨吸收大于骨 重建，出现骨质疏松症，这可能是甲状腺功能亢进患者体内TSH水平降 低时并发骨质疏松的机制之一。脂肪组织是主要的代谢和内分泌器官， 可分泌多种细胞因子，有实验证明TSH可以刺激小鼠胚胎干细胞向脂肪 细胞分化。另外，有研究调查显示TSH在2.0～4.0 mU/L时，已存在内 皮功能受损，心血管发病率及死亡率增加；心血管危险因素新标志物内 皮祖细胞在亚临床甲减患者中数量减少；我国学者调查显示亚临床甲减 女性患者高血压患病率增加；Volzke等经过20多年的调查研究发现缺血 性心脏病事件及其死亡率在亚临床甲减患者均增加；TSH也被认为是代 谢综合征的一个危险因素，推测以上可能与高水平的TSH有关，但其结 果还有待于进一步研究。 二、胆固醇的合成及调节 胆固醇是构成细胞生物膜的成分，又是体内合成胆汁酸和类固醇激素的 前体，胆固醇浓度的相对恒定对机体健康具有十分重要的意义。现今， 人们已公认肝脏在调节机体胆固醇代谢方面发挥中心作用，肝脏是合成 胆固醇的主要场所，胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网上。3-羟 基-3- 甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A ， HMG-CoA ）还原酶 （HMGCR）位于细胞内质网内，由其催化的 HMG.CoA还原成甲羟戊酸 （Mevalonate，MVA ）的反应是整个胆固醇 合成途径中的限速反应，HMGCR则是合成反应的限速酶。通过调节该 酶可维持体内胆固醇的稳定。HMGCR在多水平上受到调节，包括底物 的正向调节、终端产物的反馈调节、激素调节以及转录水平、mRNA稳 定性、翻译和共价修饰调节等。胆固醇的转录调控和细胞内的固醇反应 元件结合蛋白 （SREBP）密切相关。SREBP是一类含有“碱性螺旋-环- 螺旋-亮氨酸拉链” （Basic h