爱免疫应答的特点及机制.pptVIP

* * ㈡ 机体因素 1、种系（遗传） 免疫耐受的诱导和维持可因动物种属和品系的不同而异。 大鼠、小鼠 ＞兔、有蹄类、灵长类 * * 2、免疫系统状态 免疫系统的成熟度（年龄） 胚胎期＞新生期＞成年期 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受。 * * 中枢耐受——指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受——指成熟的T及B细胞在外周淋巴器官遇到内源性或外源性抗原，产生的免疫不应答状态。 三、免疫耐受的形成机制 * * ㈠ 中枢耐受 1、Burnet的克隆清除学说（clonal deletion theory） 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。 图 克隆清除学说示意图 * * 可分为三个阶段： ① TCR基因重排 ② 阳性选择 ③ 阴性选择 2、机制 ⑴ T细胞的发育 * * T细胞受体基因重排 始祖T细胞为CD4－、CD8－双阴性细胞，表型为TCR－ 、CD2－、CD3－、CD4－、CD8－；在胸腺皮质区微环境作用下，细胞表达TCR、CD2、CD3分子，称为前T细胞；并进一步发育为CD4 、CD8 双阳性细胞，表型为TCR＋、CD2＋、CD3＋、CD4＋ 、CD8＋ ，称为双阳性未成熟T细胞。 * * 阳性选择 当双阳性未成熟T细胞与胸腺皮质上皮细胞表面的MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子发生有效的结合时，该细胞就被选择而能继续发育，成为具有TCR CD4＋ 或TCR CD8＋的单阳性细胞（SP）；否则即发生程序性细胞死亡。 通过阳性选择使SP细胞获得识别抗原肽-MHC-Ⅱ类或Ⅰ类分子复合物的能力。这也是T细胞识别抗原时受MHC限制的原因。 * * 阴性选择 在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分与树突状细胞表面MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子结合形成复合物。若经过阳性选择的SP细胞能通过TCR 特异性识别树突状细胞表面的自身抗原肽-MHC-Ⅱ类或Ⅰ类分子的复合物，则该细胞停止发育。 只有那些不能与树突状细胞表面自身抗原肽-MHC-Ⅱ类或Ⅰ类分子复合物结合的SP细胞，才能离开胸腺继续发育为具有识别非己抗原能力的成熟T细胞。 * * 图 T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择示意图 * * 成熟T细胞的特点： ① 一个T细胞只有一种TCR，能特异性识别相应抗原肽； ② 通过阳性选择，在识别抗原时受MHC限制； ③ 通过阴性选择，对自身抗原耐受。 * * ⑵ B细胞在骨髓的阴性选择 ① 受体编辑 接触膜型自身抗原→轻链基因重排→BCR结构改变 ② 克隆失能 接触可溶性自身抗原→产生抑制信号→抑制mIgM表达 * * T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。 3、意义 * * ㈡ 外周耐受 胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原或低亲和力的自身反应性淋巴细胞→针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除（输至外周）。 * * 1、克隆忽略（clonal ignorance） 指自身反应T、B细胞未能察觉自身抗原。 原因：缺乏第一活化信号 ⑴ 自身抗原浓度过低或免疫原性太弱； ⑵ 不能被自身APC加工、提呈； ⑶ 位于免疫隔离部位（脑、眼前房、睾丸、胸腺等）。 * * 2、克隆失能（clonal anergy） T细胞：缺乏第二活化信号 ⑴ 表达自身抗原的组织细胞无或低表达共刺激分子； ⑵ T细胞表面表达抑制性受体（CTLA-4）。 B细胞：可溶性抗原占据mIgM＞5% → mIgM表达下调 → B细胞失能 图 CTLA-4对T细胞活化的反馈性调节 激活 抑制 ITAM ITIM B7 CD28 TCR CD3 24h B7 CTLA-4 TCR CD3 * * 3、耐受分离（split tolerance） 指由于T、B细胞诱导耐受的阈值不同，当针对特定自身抗原的T细胞产生耐受时，B细胞仍存在，但后者因缺乏前者的辅助而不会被激活。 * * * 现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。 * 机制：Fas/FasL途径介导的活化诱导的细胞死亡（AICD）是维持外周T细胞耐受的主要机制。 4、克隆清除