第六章脑内信息传递-第三节.ppt

* (4)IP3-Ca2+-CaM-PK Pathway PIP2水解的另一产物是IP3，后者是一种水溶性小分子第二信使，可从膜部位进入胞液中。IP3的作用是动员细胞内钙库释放Ca2+，进而通过Ca2+或Ca2+-钙调蛋白(calmodulin, CaM)复合物转导信号。 1) IP3 as second messenger IP3与内质网或肌浆网膜表面的IP3受体结合，IP3能使Ca2+通道开放，将贮存在内质网内的Ca2+释放至胞液中，使胞液中Ca2+浓度升高，进而诱导一系列生理效应。 * 2) Ca2+ as second messenger Ca2+能激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶(Calmodulin dependent protein kinase, CaM-PK)。 Ca2+浓度升高后，可与CaM形成复合物Ca2+-CaM，后者可激活CaM-PK，继而使一些酶及蛋白质发生磷酸化。 激活色氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶，促进5-HT、CA合成。 平滑肌的肌球蛋白轻链磷酸化，引起平滑肌收缩。 细胞微管蛋白、微丝蛋白磷酸化后调节细胞形态和运动。 胞内Ca2+浓度改变是短暂的，而CaM-PK的活性可维持较长时间。 * 3) CaM-PK structure CaM是由148个氨基酸组成的单链多肽。是一种钙结合蛋白。CaM分子上有4个Ca2+结合位点，Ca2+与CaM结合后，引起CaM构象改变，CaM-PK就可被激活。 CaM-PK是一种丝氨酸蛋白激酶，它的底物蛋白谱非常广泛。 * Ca2+-钙调蛋白 钙调蛋白 Ca2+ 激酶（无活性） 激酶（有活性） 4) CaM-PK funtion in brain CaM-PK至少有5个亚型。其中CaM-PKⅡ在脑内浓度特别高，CaM-PKⅡ在体内有广泛的生理作用。 CaM-PKⅡ的神经底物蛋白有突触素1，微管相关蛋白，酪氨酸羟化酶，色氨酸羟化酶，管蛋白等。 当CaM-PKⅡ在Ca2+-CaM存在下被激活时，它的每个亚单位均可被自家磷酸化，从而明显改变CaM-PKⅡ的特性，使CaM-PKⅡ起一个分子开关作用。 * 自家磷酸化机制如下： 在Ca2+-CaM存在时，非磷酸化的CaM-PKⅡ变得有催化活性， 但由于自家磷酸化的发生，CaM-PKⅡ出现Ca2+-不依赖激酶活性，就是说CaM-PKⅡ一经自家磷酸化后，即使Ca2+不存在，它也可继续活化。 自家磷酸化机制可使CaM-PKⅡ保持住先前激活Ca2+信号的信息。 * * a:失活状态，酶活性位点由于与抑制域结合而被抑制。b:加入Ca2+ 后，CaM被激活并与CaM结合域结合，使活性位点磷酸化，进而自家磷酸化，是酶活性最强的状态。c:当Ca2+浓度下降时， CaM离开酶，但是磷酸根阻止了抑制域与活性位点的结合，此时酶活力与Ca2+无关，此时相当于开关的“开通”。加入Ca2+则c态回到b态。d：无Ca2+条件下自家磷酸化继续，也是一种活跃状态。若激酶被蛋白磷酸酶脱去磷酸则回到失活状态。 * IP3 and DG signal transduction pathway ligand membrane receptor Ca2+-CaM CaM-PK G protein PLC biological effects PIP2 IP3 DG Ca2+ PKC Ca2+依赖性信息转导过程 (5)Tyrosine Protein Kinase Receptor Mediated Signal Transduction Pathway 1) Signaling molecules activating TPK 酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性最早是在src癌基因产物上观察到的，进一步研究发现生长因子、细胞因子及癌基因产物受体都具有TPK活性。 生长因子是一个大家族，即有影响细胞生长，分化增殖的生长因子；也有造血细胞因子，免疫有关因子；还有与神经系统有关的神经营养因子。 这些信号分子均是通过TPK介导细胞内效应。 * The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1986 "for their discoveries of growth factors" Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini 1922 - 1909- Vanderbilt University School of Medicine，Nashville, TN, USA Institute of Cell Biology of the C.N.R，Rome, Italy The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 "for their discove