内吗啡肽1类似物的药理学活性以及xppem1心血管效应的研究.pdfVIP

摘 要 内吗啡肽．1和内吗啡肽．2是1997年由Zad妇等发现的对“．阿片受体有较高的 亲和性和选择性的内源性阿片受体激动剂。近十五年，在对它们的构效关系，理 化性质，以及生理药理学活性的研究中，发现这两个四肽的生理和药理学活性主 要表现在镇痛、胃肠道、呼吸功能、心血管、动作行为和情绪等方面。大量研究 表明，内吗啡肽最主要的生理作用是对急性痛有很强的镇痛作用。而且，内吗啡 肽不具有传统镇痛药物吗啡所具有的一些副作用，因此将它发展成为新型镇痛药 物是非常有潜力的。一种良好药物应该是不仅具有较高的药效，同时它的副作用， 应该是越小越好。因此，如果将内吗啡肽发展成为一种成功的镇痛药物，一方面 要提高内吗啡肽镇痛活性，另一方面我们还要降低它在心血管，胃肠道等方面的 副作用；同时依据EM．1具有优于EM．2的治疗学作用，我们对EM．1进行化学修饰 和结构改造，主要是将C．末端苯丙氨酸用D—Val进行替换，然后分别与环已胺和 S-a．苯乙胺连接得到类似物1和2。类似物3是将C．末端苯丙氨酸用D．Ala进行替 换，再与叔丁胺相连。我们首先检测EM．1及其类似物的镇痛活性，之后检测了 它们对麻醉大鼠血压和心率的影响。此外，我们还检测了这些类似物对小鼠远端 结肠纵行肌的节律性收缩的影响。研究结果表明，三个类似物中，类似物2最具 有开发潜力，因为它的镇痛活性与母体EM-1相当，但是在心血管和胃肠道方面 的副作用却显著低于母体。另外两个类似物各具特性，类似物1镇痛活性比母体 稍强，但副作用却比母体小很多，而类似物3虽然在心血管和胃肠道方面的影响 与母体相当，但是镇痛活性却比母体高将近15％。 本论文的另一部分工作是关于最近研究很热的一些生物活性三肽IPP和VPP， 它们是从牛奶中分离出来的一种被描述为具有降血压活性的三肽。通过经典固相 合成的方法将这两种三肽的C．末端分别通过甘氨酸与EM．1连接，合成 NH2。我们对这四条肽在麻醉大鼠平均动脉压方面的作用进行了研究，发现它们 的降血压作用都不能达到同等浓度下母体EM．1的效果。 关键词：内吗啡肽．1；C．末端改造；镇痛；血压；结肠；牛奶蛋白衍生多肽 l Abstract were and are which Endomorphin-1endomorphin-2endogenousopiodpeptides discoverdZadinain1997、衍m to by 11igh捌够andselectivityp—opiodreceptors． The ontheirstructure·-functionand are study relationshipphysico·-chemicalproperty fifteensince weconcludethatthetwo canmediate nearly years then,and tetrapeptide an of several including array physiologicalprocesses are a cardiovascular，gastrointestinalsystems，andrespiratory．Theregoodmany researchesindicatedthatthemost istheir