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新成果促进糖尿病新药开发 　　新成果促进糖尿病新药开发　　（记者黄辛）中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组和赵强课题组在 B 型 G 蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究领域又获重要突破，首次测定了胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。该成果 1 月 4 日发表于《自然》杂志。 　　GPCR 是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。GPCR 与人体疾病关系密切，目前有 40%以上的药物以 GPCR 为靶点。根据其相似性，GPCR 可分为 A、B、C 和 F 等 4种类型。B 型 GPCR 包括 GCGR 等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。 　　GCGR 参与调节体内血糖稳态，是治疗Ⅱ型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大影响了靶向 GCGR 的药物研发。研究人员成功解析了全长 GCGR 与胰高血糖素类似物 NNC1702 结合的复合物晶体结构，从而揭示了 B 型 GPCR 与多肽配体结合的精细模式。 　　吴蓓丽说：“GCGR 与多肽配体相互作用模式的阐明不仅有助于深入理解 B 型 GPCR 对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向 　　GCGR 的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板，将在很大程度上促进治疗Ⅱ型糖尿病的新药研发。” 该团队还运用受体、配体竞争结合，计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究，阐明了 GCGR 在不同功能状态下构象的动态变化，并对受体活化的调控机制进行了深入探究。专家表示，这项成果有助于深入理解 B 型 GPCR 发挥生理效应的结构生物学基础，加快Ⅱ型糖尿病新药的开发。