g蛋白耦联受体.ppt

上面已经简要的介绍了cAMP途径的几大组成部分及信号传导过程。其实这个过程非常复杂，涉及到很多的环节。这么多环节当中哪个环节出了问题，后果都是很严重的。比如导致癌变，或导致可遗传性的病理改变。下面根据本文内容，着重介绍一下G蛋白及其受体紊乱造成的疾病。 * 先天性肾源性尿崩症（CNDI） 疾病属性：罕见的遗传性疾病 主要症状：患病的婴儿的肾脏缺乏产生终尿的能力，他们会 遭受到严重的脱水。如果没有及时地诊断治疗，这种慢性的的脱水会引发智障碍、生长迟缓、甚至是死亡 病理检查：肾脏的细胞失去了对后叶升压素（抗利尿激素）的应答能力 为什么会出现这种现象，哪出了问题？ * 水通道蛋白突变导致肾脏重吸收能力的丧失 致病原因 图示为肾脏的水通道蛋白(Aquaporin-2)，这是一个六次跨膜的蛋白质，氮末端和碳末端都在膜内，有三个细胞外环和两个细胞内环。图上的黑点表示突变位点，这些突变位点的变化导致水通道蛋白的失活或通透性增强，相应表现为病人脱水或不排尿。相应于CNDI的突变为Q57P * 致病原因 后叶升压素受体发生错误造成信号传导问题导致CNDI 该问题分为两种情况，一种情况是编码该蛋白质的mRNA中出现了一个表示结束的密码子，导致这个多肽的编码提前结束了，因而使得编码出来的产物变短。另一种情况是一种错义突变，位于第三个跨膜片段和第二个胞内环联结处的一个氨基酸被替代了。这样，即使受体外表面能和后叶升压素结合，它也不能激活G蛋白。这样，就无法向下游的受动器传递信号了。 * 上述病例中，G蛋白偶联受体由于突变而不能和G蛋白结合，这是一种功能上的缺失。事实上来讲，GCPRs的突变位点有很多，这些位点中，只有3，4两个位点导致缺失功能的突变，剩下的位点均导致另一种突变从而使人患上另外的一些疾病，这些疾病和上述病例从症状上将有很大不同，但是后果更加十分严重。 * 额外功能的获得：细胞无限增生 疾病名称 良性甲状腺瘤，又称腺瘤 典型症状 细胞生长失控，无限增生 疾病属性 非先天性非遗传性疾病 * 额外功能的获得：细胞无限增生 致病原因 正常的甲状腺细胞只有在与垂体TSH（促甲状腺激素）应答时才分泌甲状腺素，而这些甲状腺瘤的细胞不用与垂体激素TSH应答就能大量分泌甲状腺素。这些细胞中的TSH受体蛋白的一个氨基酸被替代了，从而影响了蛋白质第三个胞内环的结构。这一突变使TSH受体蛋白连续不断的刺激位于它内表面的G蛋白，通过这一途径连续的释放信号，这不但会导致甲状腺素的过量分泌，同时还会导致细胞的过量增殖从而导致肿瘤。 * Somatic mutation  genetic mutation 卡波济氏肉瘤，由一种人类疱疹病毒引起，这种病在艾滋病病人当中十分流行，致病原因就是病毒在人体内分泌了白细胞杀菌素—8（ interleukin-8），这种蛋白刺激了细胞增殖的信号途径，使细胞无限增生。但是这种状况仅限于身体的一部分，并不是身体的每个细胞都受到影响，卡波济氏肉瘤并不能遗传。 * 这种不会遗传的突变，只使身体组织中的某一个细胞增殖进而引起肿瘤。像这样身体内某一个细胞突变的现象就叫做somatic mutation，这样就把它与存在于全身细胞的能遗传的突变区别开来。事实上这种somatic mutation是引起人类癌症的首要原因。 它和基因突变有很大的不同，基因突变是能够遗传的，身体的每一个细胞都发生了变化，但是类似于甲状腺瘤或卡波济氏肉瘤这样的疾病，除去病灶部位以外，其他的各部分功能不受影响，所以只是产生了癌变。 * 基因突变与G蛋白构象改变 编码G蛋白的基因的突变会导致G蛋白的构想发生变化，这种变化使得G蛋白产生了一些新的特点。 突变G蛋白的特点 当温度低于正常体温时，突变的G蛋白保持活性状态，即使在没有配基存在的情况下。而当温度为正常体温时，无论是否有配基存在，突变的G蛋白都处于失活状态，这一结论是在身体核心之外进行的，温度略低于内脏温度（33℃ vs 37℃） 这种特点赋予了突变G蛋白两种不同的效应，同时也带来了一些奇怪的疾病，而这些疾病是可遗传的，因为它们的始作俑者是基因的突变。 * 效果一：青春期早熟 正常情况下，当青春期