生物电子等排原理与药物发现20181122.pptVIP

环中的-CH＝和-N＝互相取代， 如：苯环和吡啶互相替代 电子等排体也可用来证明化合物的必需基团。例如把氯喹（CLQ，7-55）中－NH－和－N＝分别用－CH2－和－C＝替换，得到的化合物7-56和7-57均丧失了抗疟活性，因此，说明4－氨基喹啉亚单位是结构中的必需基团。 4、四价基团的取代及环系等价体 四价基团的取代并不常见，但是发现用Si和Ge取代化合物中的C原子，可以改善化合物的芳香性，如化合物7-58、7-59、7-60这三个化合物具有相似的构象和电性。 在某些情况下，用Si原子取代化合物结构中的C原子，可以增加化合物的受体选择性。如将R构型的化合物7-61中的C原子被Si原子取代后，得到R构型的化合物7-62对M1受体的亲和力为对M2受体亲和力的25倍。同样，在R构型的化合物7-63，7-64和7-65中，化合物7-64对M1受体的亲和力为对M2受体亲和力的12.9倍。 另一种最常见的四价取代为季胺盐中氮原子与季碳原子之间的替换。卡尼丁（7-66）的羟基被胺基替换得到类似物7-67，7-67中的四价三甲基胺基被四价基团叔丁基替换得到类似物7-68，7-67和7-68这两个化合物具有相似的活性。 5、环系等价体 在各类药物及先导化合物的改造和优化过程中，环系等价体的取代是十分常见的，而且成功率极高。 二、非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 1、环与非环结