1.4肿瘤微环境响应型纳米药物载体.docxVIP

肿瘤微环境响应型纳米药物载体 1肿瘤微环境概述 如图7所示实体肿瘤中包含多种间质细胞包括肿瘤相关成纤维细胞 (Cancer-associated fibroblasts, CAF9、肿瘤内皮细胞、 肿瘤细胞、免疫细胞(T细胞， 巨噬细胞，树突细胞和 B细胞)、髓源抑制性细胞、细胞基质细胞和一些其他细胞等相互作 用形成等。具有血液供应不充足、营养成分缺乏、 细胞间质高压等特点。各种细胞类型都有 其特殊的功能。这些细胞生长于包括胶原蛋白和蛋白聚糖在内的细胞外间质中。 这些间质成 分为肿瘤细胞的生长提供了很好的水合基质环境。 CAFs是肿瘤基质的主要成分，发挥着分泌基质蛋白、生长因子、细胞因子和激素的作 用。与正常组织中的成纤维细胞相比， CAFs细胞是更大的纺锤形间质细胞，能够促进肿瘤 的发生、进展和转移。 CAFs细胞与肿瘤细胞相互促进异型性进展。肿瘤细胞能够分泌一些 生长因子影响 CAFs,包括转化生长因子(transforming growth factor- 3 1,TGF- 3)和 血小板来源生长因子(platelet derived growth factor, PDGF )。另一方面，CAFs能够分 泌纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF ),基质细胞衍生因子 1 (stromal cell-derived factor 1, SDF1 ),基质蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs )和胰岛 素样生长因子(IGF1),从而进一步的促进肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移 。除此之外免疫 细胞是另一群人类肿瘤中非常重要的细胞群， 能够分泌炎性因子调控肿瘤微环境。 肿瘤浸润 的淋巴细胞包括 T细胞、B细胞和NK细胞发挥免疫应答的作用。 MehgC cei鼻 ，Tumou fibrobiasts u T ㈤付 由 Tumour aswaated maQiopl-aoMDendrite ols B dbIIb -Tumour endachetal cells Natural kilter cells and rwlLnIi killer T cells Tumour esiEglulmF malirx ■ Rnd blood Et茁 ，J Percytes 图7肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的主要细胞和细胞间质成分示意图。 Paget提出“种子与土壤”的假说:将肿瘤细胞比喻为“种子”，肿瘤微环境比喻为 “土 壤”，种子的生长必须从周围的土壤获取营养成分，形象地揭示了肿瘤细胞生长对肿瘤微环 境的依耐性。深入了解肿瘤微环境特点和肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用关系， 可以为抗 肿瘤药物的研发提供一定的理论基础。 在癌症的治疗过程中，以肿瘤微环境为靶点来设计抗癌新疗法是迫切需要的。 研究者基 于肿瘤微环境与正常组织之间的显著差异包括血管密度低、乏氧、 弱酸性、还原性、 酶过表 达等特点来制定不同的研究策略。其中肿瘤局部血管的形成与肿瘤微环境也息息相关， 血管 可提供肿瘤有氧呼吸所需的氧气，对肿瘤的恶性增值具有重要作用。 肿瘤组织新陈代谢所必 需的氧气和营养都有肿瘤血管提供， 促进肿瘤细胞迅速的生长并同时向远端转移。 随着研究 者们对肿癌治疗的深入研究，发现单纯靠杀死肿瘤细胞是不能够完全治愈癌症的， 特别是在 治疗过程中反复多次的给药引起的肿瘤耐药性， 而肿瘤的转移和复发是导致愈后效果差和最 终引起患者死亡的重要因素，研究发现肿瘤的多药耐药和转移与肿瘤微环境中基质细胞的损 伤有关。 肿瘤微环境和肿瘤细胞内信号可以激活纳米载药体系， 将输送的基因和药物释放到肿瘤 部位。癌症相关的刺激响应纳米系统已经越来越多地考虑用于递送抗癌药物， 其主要靶向肿 瘤微环境和/或细胞内信号以增强肿瘤内积聚并促进靶位点的药物释放。促进药物输送和释 放的信号主要包括肿瘤和内吞酸性（ pH）,缺氧（Hypoxia）,酶（Enzyme）过表达和高水平 的细胞内谷胱甘肽（GSH,活性氧（ROS和三磷酸腺甘（ATP）。因此，研发响应肿瘤微环 境和肿瘤细胞内信号的纳米药物递送系统（ DDS是迫切需要的。如下示意图形象说明了肿 瘤微环境和细胞内信号在肿瘤靶向和静脉给药后控制药物释放的作用过程。 Inlrvodtiir SignM Low pH. Ftakui Ptrferrt■工niynwh ROS, ATP Drug 元 Tsrgellng EJgmd Cage Group Exlrscelimar Ijw pH. Enz^niei 图1肿瘤微环境和细胞内信号在肿瘤靶向和静脉给药后药物释放的作用示意图。纳米载体 在响应肿瘤细胞外信号，包括低 pH,过度表达的癌症相关酶和缺氧之后可以被激活，增强 肿瘤中的积聚和细