生物工程制药中山大学生命科学学院.pptx

生物工程制药学;一、生物医药科学新近进展与趋势;（一）成就与尴尬并存的2003年;英国从2000年至今没有一家生物技术公司上市，已上市公司中，有近1/3的公司资金不足以维持运作2年，一些小公司更是入不敷出。 今年2月，第一只体细胞克隆动物多莉羊以“安乐死”的方式辞世。但美国、意大利等国科学家分别培育出世界上第一匹克隆骡子和克隆马。中国和法国科学家也首次克隆出大鼠。;在基础研究领域，科学家还用胚胎干细胞培育出了功能正常的精子和卵子，使干细胞研究前进了一大步，科学家们除破译决定男性性征的人类Y染色体之外，还破译了最复杂、包含基因数最多、与遗传病关系最密切的第6号染色体的基因序列。 今年SARS对人类的突然袭击，显示了人类遭遇新型病毒时束手无策的尴尬，也大大推动了人们对生物疫苗的研发热情。;（二）2003年生物科技进展;荣登本年度科技突破亚军宝座的研究成果是揭开了精神病的产生机理。科学家们曾识别出一些会增加精神分裂症、抑郁症、躁郁症等遗传性疾病发病风险的基因。新研究进一步表明，这些基因可能会使大脑信息处理过程产生异常，刺激人患精神病。 ;继发现长度较短的小核糖核酸能调性基因表达之后，科学家今年进一步研究小核糖核酸对细胞习性、行为的影响，并正在探索如何利用小核糖核酸的“本事”来对付艾滋病和肺炎等疾病。 发现鼠的胚胎干细胞在培养血中既能发育成精子出能发育成卵子。新发现对研究生殖细胞发育和某些不育症也许会有帮助，但如果该成果被证明能应用于人类，将会引发严重的社会伦理问题。此项研究同时也进入英国《自然》杂志评出的十大科学进展之列。;（三）2004年生物科技热点展望;（四）“人类基因组单体型图”计划;（五）期待生物标志物的来临;2、现阶段的生物标志物 在现阶段，研究者们所选用的生物标志物都是一些与特定疾病有关的基因、蛋白质或者代谢产物。 例如，1998年罗氏公司在上市其单克隆抗体药物曲妥珠单抗（赫塞汀）的同时，也顺带推出了一种分子诊断技术。通过这一技术，临床医生可以找出那些过度表达HER-2蛋白受体的乳腺癌患者。这类患者大约占全部乳腺癌??者的30%，而且，他们用赫塞汀治疗的临床效果比其他患者要更好。 ;3、FDA对生物标志物的分类方法 去年底，FDA在其公布的“药物基因组学数据呈报指南”草案中推出了一个生物标志物分类方法。它指出，“有效的生物标志物”是一种得到人们广泛认可的，具有生理学、毒理学、药理学或者临床意义的指标。如果某种生物标志物只在某一家公司在采用，或者其临床意义尚未得到其他研究的重复和验证，那么，这种生物标志物还不能被看作是一种有效的生物标志物，而只能定义为“可能的生物标志物”。 FDA生物标志物分类方法的提出，为今后制药公司根据不同的生物标志物来设计临床试验打开了方便之门。假如试验设计者真的能够根据患者体内生物标志物的水平来选择可能对治疗药物产生最佳反应的患者，那么，今后临床试验的成本以及新药审批时间都会大幅减少。 ;4、生物标志物对新药开发的好处 到目前为止，大型制药企业收集药物基因组学数据的主要目的还是为了调整药物剂量方案，而并非为特定遗传组成人群开发新药 。 如果为特定遗传组成人群开发新药，就必然要在给药前对患者进行遗传学检查，而这种做法可能会使药物市场出现进一步的分化。但是，这种做法同样也会带来一些好处，例如，它会比较容易地在那些正在服用其他药物治疗的患者人群中找到一些更适合用新药治疗的患者，这样，新药市场的规模可能会因此而有所扩大。 有效的生物标志物可以使制药企业在开发新药时，只需组织受试人数较少、规模较小的临床试验。;5、如何确定和验证生物标志物 目前最常用的确定生物标志物的方法是“既成事实（After-the-fact）”人口统计学分析法。不过，这种方法比较粗糙，效率低下，而且，在某些时候，即使生物标志物与疾病之间肯定存在相互关系，但用此方法却未能找到支持依据。 最理想的状况是在临床前研究阶段对生物标志物的有效性进行验证，但因药物基因组学目前尚处于初级发展阶段，所以这种想法并不现实。 学术界已经提出了几种不同的确定生物标志物的方案，而且也得到了美国FDA和美国癌症研究所的支持，不过，有人还是认为只有大型临床试验才是验证生物标志物有效性的唯一方法。 例如，在以生物标志物为临床终点的Ⅱ期临床试验中，基因泰克公司开发的新型肿瘤血管生成抑制剂Avastin（bevacizumab）对至少四种癌症都有效，但在随后进行的乳腺癌Ⅲ期临床试验中，Avastin却没有取得预期的临床效果。 ;判断这些生物标志物可靠性的关键是能够验证肿瘤细胞死亡是否与治疗药物作用机制和分子效应相关的匹配技术（tailoring technique）。 例如，通过放射治疗或者血管生成抑制剂两种不同治疗手段所诱导的肿瘤细胞凋亡的形式是不同的。Cy