严重不良反应处置预案.docx

严重不良反应处置预案 一、CRS诊断、分级及治疗 表1CRS相关的临床体征和症状系统 症状 全身症状 发热±寒颤，全身不适，疲倦，厌食，肌痛，关节痛，呕吐，恶心，头痛 皮肤 皮疹 消化道 恶心，呕吐，腹泻 呼吸道 气促，缺氧 心血管 心动过速，脉压增大，低血压，心输出量增加（早期），心输出量减少可能（晚期） 凝血 D-二聚体升高，低纤维蛋白血症±出血 肾 氮质血症 肝 转氨酶升高，高胆红素血症 神经系统 头痛，精神状态不佳，精神混乱，谵妄，乱语或失语，幻觉，震颤，两眼辨距障碍，步态改变，癫痫发作 表2修订版的CRS分级 分级 毒性 1 1 不会危及生命的症状和仅需对症治疗，如发热，呕吐，疲倦，头 痛，肌痛，全身乏力 2 症状要求中等强度治疗，需氧量＜40%或血流动力学改变的低血 压或一种低剂量的血管加压剂或2级器官毒性 3 症状要求侵入性治疗，需氧量≥40%或低血压需高剂量或多种血 管加压剂或3级器官毒性或4级转氨酶升高 4 危及生命的综合征，需机械通气或4级器官毒性（转氨酶升高除 外） 5 死亡 表3CAR-T细胞回输后，对受试者的支持性护理指南毒性 防护性措施 全身 受试者有发热症状时，若肝功正常可给予对乙酰氨基酚；发热>40oC时提供降温毯； 禁用糖皮质激素和非甾体抗炎药；禁用哌替啶。 心血管 在细胞回输前停止或逐渐减少用抗高血压药物；输注后至少住院9天监测生命体征q4h； 对于发热和心动过速的受试者，每隔2小时监测生命体征； 收缩压（SBP）低于基线水平时，按以下方案给予静脉高压团注补液： SBP<80%基线水平且低于100mmHg时给予1L生理盐水SBP<85mmHg时给予1L生理盐水 低血压受试者静脉高压团注补液1L生理盐水和毒性治疗住ICU受试者均应监测血清肌钙蛋白，心电图和心脏彩超评估心脏毒性。 针对低血压可使用血管加压药，去甲肾上腺素是首选的一线血管加压药。 传染性疾病 在化疗预处理之前，启用预防性抗菌药物，如甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑用于预防肺炎球菌病，阿昔洛韦或伐昔洛韦用于疱疹病毒预防； 所有发烧和嗜中性白细胞减少症受试者都要做血培养，并据情况选用广谱抗生素。 血液学 在化疗预处理之前，无禁忌症的受试者使用别嘌呤醇进行溶瘤综合征预防； 输注浓集红细胞，目标血红蛋白≥8.0g/dL； 输注血小板，目标血小板计数≥20000/μL每天； 每天2次监测全血细胞数，当中性粒细胞绝对计数（ANC） <500/μL时，使用非格司亭直至ANC≥1500/μL； 输注新鲜冷冻血浆，维持部分凝血酶原时间（PPT）高于正常上限值的1.5倍； 输注冷凝蛋白质，维持纤维蛋白原≥100mg/d，L如果受试者出血，应维持更高水平的纤维蛋白原。 神经学 对于出现神经毒性的受试者，护理人员需每隔每8小时进行神经系统检查； 出现神经毒性的受试者需做脑部MRI； 对于出现神经毒性的受试者，可行条件下要做腰椎穿刺以评估感染的病原体、细胞因子水平和CAR-T细胞水平； 对于出现神经毒性的受试者，要求进行神经病学会诊； 不使用预防性抗癫痫药物，标准抗癫痫药物用于有活动性癫痫发作的受试者。 图1.根据修订版CRS分级CRS治疗策略 用于免疫治疗相关修订版分级的CRS治疗指导。推荐生命征维持疗法包括每级经验性用药同时抗生素抗感染，适当水化，维持血压。所有3或4级CRS受试者使用免疫抑制剂，多种合并症或年老早期监护。2-4级器官毒性根据CTCAEv4.0判定。 表4CRS和神经毒性的药物干预措施 药物 指征 剂量 拖珠单抗 超声心动图显示左心室射血分数<40％； 4-8mg/k，g 总量不 肌酐水平高于CAR-T细胞回输前2.5倍； 去甲肾上腺素的48h需求剂量>2μg/min； 去甲肾上腺素无法缓解低血压；连续2小时以上需氧FiO2>50％； 超过800mg，每次输注时间大于1h 呼吸困难，需要呼吸机； 呼吸困难，需要呼吸机； 活化部分凝血活酶时间（APTT）高于正常上 限值的2倍； 有临床意义的出血； 连续2天以上肌酸激酶高于正常上限值的5 倍 甲基强的松拖珠单抗难治性CRS毒性反应 1-2mg/kgIVq12 龙 h 糖皮质激素 出现持续24小时以上的3级神经毒性，头痛10mg/kgIVq6 除外； h，至少给药8次， 或毒性降至1级以 出现4级神经毒性； 下 出现癫痫症状； 二、神经毒性（CAR-T细胞相关脑病综合征）诊断、分级及治疗 表1CART细胞相关性脑病综合征的分级（CRES） 配合完成评估 CARTOX-10）* 颅内压增高 NA NA 1-2级视视乳头水肿?,或脑脊 3-5级视乳头水肿，或脑脊 液压力<20mmHg 液压力≥ 20mmHg，或脑水肿 癫痫或运动障 NA NA 癫痫部分发作， 全身性发作， 碍 或使用苯二氮 卓类有