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低分子肝素在抗凝方面较普通肝素的优势 北京大学人民医院心内科 许俊堂 肝素类药物抗凝作用机制 临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理 变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机 构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖 序列。 肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶 （antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心， 灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类， 能够同时抑制凝血酶的产生和活性。 肝素对因子IIa 的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这 需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于 18个糖单位不能灭火因子IIa。因 子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。 肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa 的灭活比例几乎是一样的； 而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活 因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 普通肝素的缺点 肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入 血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活， 导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应 蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些 血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非 常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝 活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓 水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱 和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的， 结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或 者根本无法预测。 肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4 因子是天然的肝素 灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。 肝素可和vWF 因子结合抑制vWF 因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结 合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一 方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出 血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。 肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶， 一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓 再闭塞的主要原因。 肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存 在，使得肝素的作用具有明显的不一致性和不可预测性。 多数情况下肝素的应用需要连续静脉注射，定期监测 APTT 调节肝素的剂 量。如果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如果监测不及时，就不能及时发 现APTT 过高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂量，其结果是出血和血栓 的风险都增大；如果由于采血、标本存放和运输、检测过程等因素导致测定结果 误差，风险就更大了 肝素应用需要病人住院和卧床，需要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费 用自然不菲。 低分子肝素的优点 低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，平均分子量是肝素的1/2 到 1/3 （表1），分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分子量减小，低分子 肝素不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注射 生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素的2~4 倍，抗凝效果呈明显的剂效 关系。。另外，由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素， 就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子Xa 活性）。 低分子肝素抗Xa/IIa 比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活 性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18 个糖单位(分 子量5400)，抗因子IIa