(XXXX)第十七章抗中枢退行性疾病药.pptxVIP

第十七章抗中枢神经系统退行性疾病药 ( 本章要点掌握左旋多巴的药理作用及其机制、临床应用和不良反应熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、金刚烷胺、溴隐亭等的作用及应用熟悉治疗老年性痴呆症药的分类及各药特点神经退行性疾病（neurodegenerative diseases)是一类慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性变性而产生的疾病总称病变部位和病变机制各不相同，但神经细胞发生退行性改变是其共同特征主要包括 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）第一节 抗帕金森病药 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。主要由锥体外系功能失调所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、抗精神病药或化学和药物中毒等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起.病因学说：多巴胺学说 黑质多巴胺能神经元变性病因学说：多巴胺学说 黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元 黑质多巴胺能神经元神经纤维神经纤维纹状体尾-壳核神经元形成突触纹状体尾-壳核神经元形成突触（-）（-）DA递质脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元生理情况下，两种通路功能（两种递质）处于动态平衡（+）Ach递质尾核胆碱能神经元与尾-壳核神经元形成突触黑质DA纹状体DA（－）脊髓前角运动神经元Ach尾核壳核Ach（＋）调节运动机能DADAAchAch正常人帕金森病人多巴胺学说得到以下支持1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著 减少，是正常人的5-10%。2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹 症状。3. 破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP 和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤 麻痹，诱发帕金森综合征。根据以上发病学说,帕金森病的治疗方法重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。新进展发病机制--氧化应激-自由基学说最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2-)，在黑质Fe2+催化下生成毒性更大的羟自由基（OH-），促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。?治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用阻滞自由基生成的药物，减缓神经元的损伤。一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药：左旋多巴是DA递质的前体物质：酪氨酸→L-多巴→DA口服给药①约1%~3%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢转变成DA②绝大多数的左旋多巴在外周组织被左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应临床应用抗帕金森病 作用特点：①作用慢、持久；随用药时间延长，疗效增加。 对抗精神病药引起的无效。②对轻症和年轻患者疗效较好。③对肌肉僵直和运动困难疗效好。2. 治疗肝昏迷 合成NA，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。 正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺，都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶分别生成伪递质-苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，使兴奋冲动不能传递，则可出现意识障碍和昏迷。 不良反应 胃肠道反应（80%）: DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2受体有关。D2-R阻断药多潘立酮（吗丁 啉)可消除恶心，呕吐。AADC（左旋氨基酸脱羧酶）抑制剂卡比多巴亦可预防。不良反应 心血管反应: 30％的人在治疗初期出现直立性 低血压； DA作用于交感神经突触前膜DA受体反馈性 抑制NA释放; DA作用于血管壁DA-R，舒管; 长期反应精神障碍：10-15％出现精神错乱，可用氯氮平治疗运动过多症（运动障碍）：与DA受体过度兴奋有关。表现为手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90％可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：服用3-5年后，40-80％出现症状波动： “开-关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、MAO-B抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。 （二）L-Dopa增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴（α-甲基多巴肼）苄丝肼（羟苄丝肼） 心宁美 左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1 美多巴 左旋多巴：苄丝肼=4∶1不能透过血脑屏障，抑制外周AADC单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI） 司来吉兰（Selegiline），为特异性MAO—BI A型（外周肠道）共同参