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新冠肺炎治疗药物研发 李林子 目录 01.背景介绍 02.西药治疗 03.中医药治疗 04.总结 01 背景介绍 背景介绍 01 2019年12月，武汉发生了一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的肺炎（COVID-19），并在全国甚至全世界范围内迅速流行，严重危害了人类健康 部分重症患者进展迅速，出现ARDS和感染性休克，最终出现多器官功能衰竭（MOF）。因此，早期识别和及时处理危重病例至关重要 背景介绍 01 我国及世界各国主要确诊情况 背景介绍 01 目前抗SARS-CoV-2暂无特效药，因为疫情危殆，目前针对其药物研发的策略重点主要包括西药和中药两部分 02 西药治疗 02 西药治疗 抗病毒药物的设计策略多针对病毒感染宿主过程的关键步骤，从而达到抑制病毒复制的目的 基于前期研究结果，基本可以确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进入细胞发生感染，其利用表面的刺突糖蛋白（S蛋白）识别ACE2后侵染宿主细胞 第一阶段：SARS-CoV-2通过Spike-ACE2途径进入细胞，细胞膜对病毒进行吸附和内化，病毒进入细胞质后脱壳，释放基因组 第二阶段：病毒基因组被释放入细胞质以后，病毒的RNA会与宿主细胞的核糖体结合，开始翻译蛋白质，成为了病毒继续组装、复制的酶和蛋白质；同时新生成的RNA聚合酶（RdRp）复制形成新的病毒RNA。新的病毒RNA和通过水解酶产生的蛋白质结合，组装成了大量的新的病毒 02 西药治疗 抗新冠病毒的药物研发策略 靶向宿主 02 西药治疗--靶向病毒 针对SARS-CoV-2基因组的多种不同靶点 新型冠状病毒是一种有包膜的单链RNA β冠状病毒。基因组编码非结构蛋白、结构蛋白以及辅助蛋白，其中，非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-Chymotrypsin-like protease），木瓜蛋白酶样蛋白酶（Papain-likeprotease）、解旋酶（Helicase）和RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase）。这4种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶，被认为是开发SARS和MERS抗病毒药物具吸引力的靶点 SARS-CoV-2全基因组和蛋白质分析 02 西药治疗--靶向病毒 依据前期对SARS-CoV-2的基因测序，该病毒部分蛋白酶，如木瓜蛋白酶(papain-like protease, PLpro)、3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶等在病毒生命周期中起到关键作用，故可以考虑通过抑制病毒复制周期的各种底物、酶及病毒表面蛋白来阻止病毒的复制和生存 ① 作用于病毒的遗传物质，抑制病毒核苷、核酸和核苷酸合成的合成（如霉酚酸） ② 作用于病毒的蛋白酶（如PLpro抑制剂巯嘌呤，3C 类似蛋白酶 (protease 3C-like,3CLpro) 抑制剂洛匹那韦、RdRp 抑制剂瑞德西韦和利巴韦林），进一步抑制病毒的复制 ③ 作用于病毒的结构蛋白（如病毒包膜、膜蛋白、核衣壳和孔蛋白等），如病毒孔蛋白抑制剂六亚甲基氨 02 西药治疗--靶向宿主 基于前期研究结果，基本可以确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进入细胞发生感染，其利用表面的刺突糖蛋白（S蛋白）识别ACE2后侵染宿主细胞 （1）冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）位于新冠病毒最外层，SARS-CoV-2正是利用高度糖基化的S蛋白来侵入宿主细胞，在病毒感染过程中起着识别宿主细胞受体的关键作用。通过解析SARS-COV-2的S蛋白序列结构，寻找其关键受体结合区域，是开发靶向S蛋白的特异性siRNA、多肽和单克隆抗体研究热点 SARS-CoV-2病毒S蛋白3D结构图 02 西药治疗--靶向宿主 （2）血管紧张素转化酶2（ACE2）是多数冠状病毒侵入人体的关键受体。通过抑制剂ACE2，阻断S蛋白与ACE2结合也可达到阻断SARS-CoV-2感染的目的 ACE2的3D结构图 ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合 02 西药治疗--靶向宿主 能够阻断病毒与人体细胞上ACE2结合的药物 如已经进入临床的GSK2586881，其结构为ACE2-Fc融合蛋白，可望通过结合病毒的Spike蛋白，竞争性阻断病毒与细胞的结合 也可以通过抗体直接结合病毒Spike蛋白上与ACE2结合的位点，如复旦大学蓝斐等人通过康复患者B细胞直接筛选了抗ACE2结合区（RBD）的全人抗体 疫苗的主要作用机制为诱导人体自身产生抗病毒上与受体结合的位点的抗体 Dong P. Han等人发现ACE2 aa.22-aa44, aa351-357形成的融合肽可以阻断Spike跟细胞ACE2的结合，抗病毒活性IC50=0.5uM 利用小分子药物进行阻断也是一种可行的途径，北京大学王月丹