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临床研究方案设计统计学论文 一、研究设计 研究设计是一系列广泛概念的统称，通常包括适应症(目标人群)的选择、试验的总体设计以及具体研究假设的提出，目标人群是开展试验和建立研究结果的基础，方案中一般通过设置明确的入选和排除标准，对纳入和评价的对象进行严格的界定。总体设计一般是指试验所采取的形式，例如:前瞻性、随机、对照试验，对照的设置是统计学在研究设计中强调的重点，在设置了合理的对照后，还需考虑通过随机和盲法等措施进一步降低研究中潜在的偏倚。另一个设计时的关键点在于，需要将临床的研究目的提炼为统计学的研究假设，并最终通过研究结果对其进行验证，看是否能够实现预期的研究目的。 1．目标人群:研究结果建立的基础至关重要，目标人群直接决定研究结果的外推性，研究中所涉及的人群包括:目标人群、可评价人群和研究人群，目标人群是研究设计所针对的对象总体，但是一项研究不可能将特定疾病或特征的研究对象全部纳入，所以就形成了可评价人群，指在目标人群中有可能被纳入或参与试验的子人群。而最终签署了知情同意并进入研究的，又是这个可评价人群中的一个亚组，至此建立研究结果的基础可能已经与最初的目标人群存在差异，其结果代表性和外推性都可能受到局限。值得注意的是，在一项研究中设定严格的入选/排除标准，其优势在于能够更直接的对所研究的干预进行评价，但其不足就体现于在“高度选择”的人群基础上，所获得结果的外推性可能受到严重影响。而且，在对预期疗效进行估计时，应考虑不同地域或地区人群在人口学指标和病史等特征上的系统性差异，例如:南方和北方，东、中、西部在饮食和生活方式上可能存在不同，这些差异有可能导致不同的治疗效果。除了这些研究对象内在因素可能导致的差异外，地域包括医院、科室间治疗在操作规范上的差异同样会导致的疗效的不同。PLATO(plateletinhibitionandpatientoutcomes，血小板抑制与患者预后)研究中，不同地区阿司匹林维持剂量上的使用差异正是导致其结果存在异质性的原因［1］。这就使得在对研究目标人群进行设定时，需对可能的临床异质性来源进行控制。 2．设置合理的对照:在临床研究中设置合理的对照至关重要［2］，引入对照后，可以将由于疾病自然进展、安慰剂作用、伴随治疗以及其他原因导致的治疗效果予以排除，从而对所关心的干预方法进行客观真实的评价。同时，统计上的“向均值回归”现象也会导致在对接受单一干预的患者进行观察时，可能观察到不真实的治疗效果。例如，在研究一种降压药的有效性时，所有患者都接受了试验药物的治疗，通过治疗前后的血压变化评价治疗效果。由于基线时入选的都是高血压者(基线血压测量结果)，这些患者的血压值已经偏离了人群的平均水平，在随访时即便药物无效，也可能由于“向均值回归”的现象导致，同一患者在重复测量时的血压会低于首次测量(向人群的平均靠拢)。这一问题，在有对照组存在的情况下，则可予以避免。这里所强调的是“合理的对照”而非“对照组”［3-4］，因为在临床研究中对照的形式可以是多样的，例如:单组目标值对照，研究者有必要将目标值对照与患者自身前后对照予以区分，从统计学角度不推荐在临床研究中采取自身前后对照的形式，其原因在于，自身前后对照发现的改变仅停留在有统计学意义的层面，而这一改变的效应大小是否有足够的临床意义，才是一项研究预解决的问题关键。同样，目标值对照与历史对照也有与以上一样的局限性，因为对当前研究而言，上述两类对照均来源于外部。从统计角度，平行的对照组才是最理想的对照方式。 3．随机和盲法:在设置了对照的基础上，还应采用随机和盲法来进一步控制研究评价中潜在的偏倚［5］。随机化分组能够保证试验和对照组间的均衡性，如不采用随机化分组，医师或患者有可能根据病情或其他原因有意向的选择特定的治疗方法，存在组间基线差异的指标就是所谓的混杂因素，例如，上述降压药物试验中，如果发现在试验组基线的血压就已经低于对照，相当于失去了比较的基础。同样，即便采用了随机分组，如果患者知晓所服用的药物是阳性治疗或安慰剂，由于心理作用或对治疗效果的预期，完全可能导致不同的结果，这就要求研究者尽可能的在试验中采用盲法，随机双盲对照试验在单项研究中具有最高的证据级别，其原因正是因为采用了这些避免和降低试验偏倚的措施。临床研究中的随机和盲法其实是广义的概念，随机化不仅应用在治疗分组，同样可以应用于治疗或检查顺序的制定、同一患者存在多处病变时的结果评价(预评价患者水平的结果时可从多处病变中随机选取一处)。盲法除了经典药物试验中的单盲和双盲外，越来越多的研究采用第三方盲法评价的方式，来尽可能避免试验结果评价中的主观偏性，第三方盲法是指由不直接参与研究的人员，在盲态下对试验结果(化验或检查)进行判定，从而减小由于知晓患者