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临床药师参与药学服务论文 １临床资料 患者男性，５０岁，体重８０ｋｇ，身高１８１ｃｍ。２０１１年７月于我院普外科行“腹腔镜直肠类癌根治术（Ｍｉｌｅｓ）”，术后病理诊断（直肠）类癌，Ｋｉ６７阳性细胞数１０％，分级为ＮＥＴＧ２。术后定期复查，截止２０１３年７月未见明显复发征象。２０１４年６、７月复查影像学检查均提示肝转移、盆腔淋巴结转移。考虑该患者病情进展，遂予以２４周期奥曲肽微球３０ｍｇｉｍ，ｑ４ｗ治疗，治疗期间整体病情评估示缓慢进展。２０１６年７月入院体检诊断２型糖尿病。２０１６年１０月患者于我院复查考虑双肺新发转移，肝脏转移灶较前有所增大，多发性骨转移瘤，评价病情进展。２０１６年１１月１２日给予依维莫司片１０ｍｇ／ｄ治疗，服药期间血糖升高，空腹１２～１３ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后１５～１６ｍｍｏｌ／Ｌ，患者自诉规律口服伏格列波糖＋二甲双胍后，血糖得到控制。２０１７年５月复查评估示病情稳定，２０１７年８月患者发生酮症酸中毒急诊入当地医院治疗（尿酮体＋＋＋，随机血糖２５ｍｍｏｌ／Ｌ，血气分析示ｐＨ７．１３，ＨＣＯ－３９．１ｍｍｏｌ／Ｌ），患者酮症酸中毒缓解后，电话告知临床药师此事，临床药师与临床医师分析后，考虑药源性可能，建议停用依维莫司（生产厂家：诺华制药有限公司，批号：ＳＥＲ１６），患者遵嘱停用依维莫司，自诉出院时血糖控制可（具体不详），出院后未服用降糖药物，后续血糖监测示空腹血糖５～６ｍｍｏｌ／Ｌ，未再出现血糖较大波动情况。２０１７年１０月复查考虑肿瘤复发，但患者此段时间病情情况较差，未予以化疗。２０１８年２月患者自行口服１个月依维莫司（１０ｍｇ／ｄ），期间监测空腹血糖在８～９ｍｍｏｌ／Ｌ。临床药师药学随访后建议患者停用依维莫司，患者遵嘱，停用依维莫司后未行降糖治疗，后续暂未出现血糖异常升高情况。２０１８年３月复查胸腹部ＣＴ示肺部、肝脏病灶进展、多发骨转移瘤较前增多增大，考虑病情进展。鉴于患者体力活动状态（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ，ＰＳ）评分较差（３分），使用卡培他滨１５００ｍｇｂｉｄ单药抗肿瘤治疗。２０１８年４月复查示病情再次进展，临床药师查阅相关资料发现，目前阿帕替尼用于该患者抗肿瘤治疗的循证证据较充分，建议停用卡培他滨，换用阿帕替尼０．５ｇｑｄ抗肿瘤治疗。阿帕替尼使用４个月后，２０１８年８月复查示：双肺结节、纵隔淋巴结均减少；肝脏多发转移瘤，胰腺转移瘤均较前缩小；多发骨转移瘤，较前变化不大，疗效评价为部分缓解（图１）。２０１８年１０、１１月患者连续两次影像学评估示肺部、肝脏病灶较２０１８年４月增大，疗效评估病情进展，使用阿帕替尼的无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）约６个月。上述病情评价均根据ＲＥＣＩＳＴ１．１标准。患者全程诊疗过程详见图２。阿帕替尼治疗过程中，主要的不良反应为高血压（使用后约２０ｄ左右出现血压升高，血压多在１５５～１７０／１０３～１１０ｍｍＨｇ左右，２级，予以氯沙坦钾１００ｍｇ／ｄ口服降压治疗，血压维持在１４０～１４５／８５～９５ｍｍＨｇ）、腹泻（间断出现腹泻，严重时每日约５次，２级，予以蒙脱石散等对症处理后好转）。本文不良反应分级均采用美国ＣＴＣ标准［３］。 ２药学监护与讨论 ２．１依维莫司致高血糖。患者出现高血糖主要考虑两方面，一是疾病因素：患者既往患有２型糖尿病，但未服用依维莫司前自诉血糖水平较低，波动较小，故疾病因素可能性较小。二是药源性因素：根据不良反应评价标准，①患者使用依维莫司与其出现高血糖存在时间相关性；②高血糖反应符合依维莫司已知的不良反应；③住院期间停用依维莫司后，未服用降糖药，而患者血糖恢复正常。故推断该患者是依维莫司引起的不良反应。依维莫司致高血糖的机制与其抗肿瘤作用有关，依维莫司是ｍＴＯＲ抑制剂，ｍＴＯＲ通路抑制可引起胰岛细胞功能障碍，胰岛素分泌受损，同时影响葡萄糖代谢，从而导致高血糖［４］。然而，前期患者使用依维莫司化疗效果尚可，多次评估均为病情稳定，是否停用依维莫司或者不停药而选择减量等方式继续服用该药？临床药师查阅文献后给出会诊意见建议停药：①高血糖发生率较高：相关大样本Ⅱ／Ⅲ期临床试验研究［５－６］显示，依维莫司致高血糖在神经内分泌肿瘤治疗中的发生率为１０％～２２％（其中３～４级高血糖发生率为５％～１０％），在糖尿病患者中发生率更高。②目前依维莫司在抗肿瘤治疗中致高血糖与其剂量相关性仍不明确。有研究［７］显示依维莫司致高血糖的发生率与剂量相关，但该研究中高低剂量组依维莫司致严重高血糖的发生率无显著性差异，故推测减量使用也可能无法降低该患者的高血糖风险。③该患者发生高血糖所致的酮症酸中毒并发症，虽然根据随机血糖值（２５ｍｍｏｌ／Ｌ）属３级不良反应，但其已危及患者生命，应归为４级不良反应。依维