解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptxVIP

第六章　解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents;; 解热镇痛药 特点： 解热：升高体温降至正常，正常体温无影响 镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛 抗炎、抗风湿：除苯胺类，如对乙酰氨基酚 毒性低，无耐受性和成瘾性; 麻醉性镇痛药 (narcotic analgesics) 作用在CNS 作用于阿片受体,抑制痛觉中枢 作用强，对锐痛、钝痛均有效 有成瘾性！;解热性镇痛药 (antipyretic analgesics) 作用在外周 抑制COX，减少PG的生物合成 绝大多数仅对慢??钝痛有效 几无成瘾性;比较：解热镇痛药与镇痛药;;;;;（二） 理化性质 1、弱酸性——羧基;2、水解性——酯键;3、显色反应——酚羟基 1）Aspirin与FeCl3不显色 2）Aspirin水溶液加热水解后，产生的水杨酸与FeCl3显紫堇色，可用于鉴别 ;4、氧化反应——酚羟基 阿司匹林的水解产物水杨酸，易氧化成醌型有色物质，这是保存时颜色加深主要原因;（三）合成;;2、乙酰水杨酸酐 来源：合成副产物 原因：引起过敏反应 方法：中国药典规定含量不超过0.003%(w/w);3、①苯酚、水杨酸苯酯；②乙酸苯酯、 水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯 来源：①原料中的杂质；②合成副产物 方法：碳酸钠不溶物（澄清度检查）;;（五）体内代谢;（六）作用及作用机制 1、解热镇痛、 抗炎作用： 抑制环氧化 酶（COX）， 减少前列腺 素的生成 2、老药新用途 ——抗血栓作用： 抑制血小板中 血栓素的合成， 抗血小板聚集; ; ;（八）构效关系 水杨酸的阴离子是活性必要结构 羧基与羟基必须为邻位，间位或对位活性消失;;;（一）理化性质 1、弱酸性（酚OH）;2、水解性（酰胺键） pH=6时最稳定，不易水解 酸或碱下稳定性下降，水解成对氨基酚和HAc;;3、鉴别 显色反应：酚OH与三氯化铁溶液呈蓝紫色 重氮化偶合反应：酸水解后产生的芳伯氨基 与亚硝酸钠和碱性β-萘酚反应呈红色;;;对硝基苯酚 对氨基酚 对乙酰氨基酚 （原料）;（四）杂质检查——对氨基酚 来源：乙酰化不完全或储存中部分水解 方法：①重氮化偶合反应 ②碱性下与亚硝基铁氰化钠显蓝色;（五）作用 ???解热镇痛作用与Aspirin相当 ???无抗炎作用;;;炎 症;抗炎药物;;;;;;酸性，易溶于NaOH和Na2CO3溶液;; 水杨酸 芬那酸 甲芬那酸;;;; 5-羟色胺 色氨酸 （5-HT）;;（1）理化性质 1）酸性：可溶于NaOH溶液;2）水解性：强酸或强碱条件下;（2）作用机制 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设 想的对抗 5-羟色胺 而是和其它大多数抗炎药物一样，作 用于COX，抑制PG的生物合成;;;作用机制（比较特别） 抑制环氧合酶，减少前列腺素和血小板的生成 抑制脂氧合酶，减少白三烯(特别是LTB4)生成 这种双重抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合 酶导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应 抑制花生四烯酸释放，刺激花生四烯酸再摄取;3、芳基丙酸类;;（1）酸 性;（2）代谢 无论服用布洛芬的哪种异构体, 其 在体内的主要代谢产物均为S构型， 其R异构体可在体内转化成S构型。;;;;;;吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa值大都在4～6之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，解离后形成的负电荷有利于分散，更稳定。;阿司匹林 甲芬那酸 吲哚美辛 布洛芬 萘普生;前列腺素（Prostaglandins，PG）已被公认是产生炎症的介质，在体内由花生四烯酸AA经环氧化酶COX作用转化生成。 解热镇痛药与非甾体抗炎药作用机制都是抑制COX，减少PG生物合成, 从而起到解热镇痛和抗炎作用 研究发现COX有两种异构体COX-1和COX-2。其中COX-1存在于胃肠道和肾脏，被抑制后可产生胃肠道和肾脏毒性；COX-2存在于炎症部位，被抑制后可产生抗炎活性。因此应研究选择性COX-2抑制剂;1.选择性COX-2抑制剂的分子基础; COX-2抑制剂大多带一个含有磺酰基或磺酰胺基的侧链，故只能伸入COX-2通道的缬氨酸Val523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。 ;;;思 考 题