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— PAGE \* Arabic 1 — 2型糖尿病胰岛素分泌时相及其代谢调节 2型糖尿病是一种由胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素作用受损所造成的异质性疾病。这个定义可被2型糖尿病病人中胰岛素抵抗的高存在率所支持。但是，胰岛素抵抗并不能完全阐明糖尿病的发病机制。β细胞功能受损是各种葡萄糖调节受损状态所必需的缺陷；然而，在空腹及葡萄糖刺激状态下β细胞功能受损是以不同的形式表现出来的。在空腹状态下，胰岛素基础分泌率随着胰岛素作用的进行性下降而增加。因此，空腹血浆胰岛素浓度常常作为胰岛素敏感性的标志物。在给予葡萄糖刺激后，快速胰岛素释放的特异性改变是一种早期和进行性的缺陷。后者可能代表一种固有的缺陷，但是其持续性衰减可受葡萄糖毒性和脂毒性的影响。为了理解β细胞功能失调对2型糖尿病代谢稳定的影响，我们有必要分别考虑胰岛素分泌的不同时相。胰岛素分泌可以分为基础（吸收后）和刺激（餐后）两种状态。前者主要存在于两餐之间的时期并且在一夜之后的空腹时期起主要作用；而在碳水化合物很充足而必须被清除时，则由后者来调节葡萄糖代谢。有关动物和人体试验均支持第一时相胰岛素分泌在餐后葡萄糖稳态中所起的重要生理作用。这种作用主要是在肝脏发挥的，它能迅速抑制内源性葡萄糖产生并抑制餐后血糖水平的升高。在2型糖尿病，早期胰岛素快速释放的丧失是一种早期和非常普遍的缺陷，它在餐后高血糖的发生过程中具有一定的发病意义，可能需要有针对性的治疗干预措施。  正文  根据美国糖尿病协会专家委员会关于糖尿病的诊断与分类[1]，2型糖尿病是一种异质性疾病，它是由胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素作用受损造成。这个定义可被2型糖尿病病人中胰岛素抵抗的高存在率所支持。在“胰岛素抵抗和动脉粥样硬化研究”中，Haffner 等[2]报道在本研究中入选的糖尿病病人中有85％以上的病人存在胰岛素抵抗，非西班牙裔美国病人和非洲裔美国病人之间并无差别。同样，区域性影响并不明显，这提示胰岛素抵抗的发生与环境的影响无关。  经过一夜禁食之后的血浆葡萄糖水平是内源性葡萄糖产生（EGP）特别是糖异生作用的结果[3]。因此，肝脏胰岛素作用受损能导致空腹高血糖。尽管血浆胰岛素浓度生理性升高，肌肉组织的胰岛素抵抗是造成葡萄糖利用减少的主要原因[3]。胰岛素作用受损的潜在机制包括受体后信号通路、葡萄糖转运、和/或细胞间葡萄糖代谢调节酶等方面的细胞缺陷[3,4]。  但是，胰岛素抵抗并不能完全阐明糖尿病的发病机制。在2型糖尿病病人的亲属中[6-8]，甚至在糖耐量正常（NGT）的肥胖个体中[5]可以存在胰岛素作用受损。我们最近分析了NGT个体以及葡萄糖调节受损（IGR）的三个亚组病人的代谢特征，这三个亚组包括：1）NGT而空腹血糖受损（IFG）的个体，餐后两小时葡萄糖耐量试验（OGTT）≤140mg/dl；IFG/NGT；n＝8例），2）糖耐量减低（IGT）而空腹血糖正常（NFG）的个体（NFG/IGT；n＝38例），3）同时具有IFG和IGT的个体（IFG/IGT；n＝15例）。在所有的个体中均进行了75克OGTT试验以便测定血浆葡萄糖、胰岛素和C肽的浓度[9]。然后再用葡萄糖诱导的C肽/胰岛素分泌最小模式来分析血浆C肽浓度曲线，以评估基础和口服葡萄糖后胰岛素的分泌情况，β细胞分泌能力以β细胞指数表示[10]。与正常个体（2.6±0.1，两者P值均小于0.01）相比，IFG/NGT个体（3.78±0.78）和NFG/IGT个体（4.05±0.43，与正常相比，P0.05）胰岛素敏感性（稳态模型评价[HOMA]胰岛素抵抗指数）较高。IFG/IGT个体胰岛素敏感性受损程度更为明显(6.04±0.86；与正常人和NFG/IGT个体相比，P0.05)。基础胰岛素分泌随着不同组别葡萄糖调节的HOMA值递增而增加（正常：1.8±0.1；IFG/NGT：2.3±0.3；NFG/IGT：2.3±0.2；IFG/IGT：2.7±0.3 u/min?m2；与正常个体相比，P0.01）。β细胞指数呈进行性下降，从正常个体（5.15±0.09 log[pmol胰岛  素/120min?m2]下降到IFG/NGT个体（4.35±0.49）和NFG/IGT个体（4.34±0.18）再下降到IFG/IGT（3.68±0.25；所有P值均小于0.05）（图1）。所有这些差别均不受年龄、性别或体重指数（BMI）的影响。因此，在白种人群中，IGR与胰岛素分泌和胰岛素作用二者缺陷有关，而单独的IFG和单独的IGT之间没有明显的差别。基础和OGTT后血糖都受损与这两种功能的进一步恶化有关。  在我们的研究中，我们评价了总的胰岛素分泌情