第2章药物毒性代谢动力学.pptxVIP

药物毒理学;一、研究目的 (1)描述药物在动物全身暴露及其毒性剂量和时间的关系; (2)了解毒性研究中药物暴露量与结果之间的关系； (3)明确重复用药的暴露延长对代谢的过程； (4)评价药物在不同种属、性别、年龄、生理和病理状态下的毒性反应； (5)评价毒理学试验间的关联性、毒理学试验与药效学试验间的关联性、毒理学结果对临床试验的支持作用； (6)阐明药物的致毒机制和毒性发生、发展规律； (7)为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性提供资料。;continue;三 、研究内容;2.重复给药毒性研究 (长期毒性研究 ) 目的 :通过长期的重复给药显示动物的毒性,预测药物可能对人的不良反应,降低其临床用药风险. 获得的主要信息 : 全身暴露情况,性别和种属差异,剂量相关性,蓄积程度,肝药酶的变化等 . 方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。 ;3.组织分布研究 ;4. 遗传毒性研究 当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。 ;6.生殖毒性研究 药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响. 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。 在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。 雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。;第二节 药物动力学的基本概念和重要参数;一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 ; 一室模型计算公式：;continue;; 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be? t ;continue ;16 ;;零级 ;;一级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线;21 ;零级动力学 (zero-order elimination kinetics);非线性动力学消除:米氏消除动力学（混合型消除）： 包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。 如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml时，按一级动力学消除；但当0.05 mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。 ;24;;单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能；单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式： CL = K Vd= 0.693 Vd / t1/2 单位时间内机体清除药物的速率。 计算公式： CL = D / AUC;2.速率常数ke; 血浆药物浓度消除一半所需时间;体内药物总量和血浆药物浓度之比 Vd(L)＝A(mg)/C(mg/L)=F D／C ;; 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C ;hrs ; 药物到达全身血循环内的相对量和速度;同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）;一室模型药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration;hrs ;;9.稳态浓度（target concentration） ;continue;第三节 毒力代谢动力学研究的试验设计原则;试验设计应注意事项;continue;3，确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。 (1)低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系 。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常