丝裂原活化的蛋白激酶激活通路在病理性痛痛觉调制中的作用研究进展.docxVIP

— PAGE \* Arabic 1 — 丝裂原活化的蛋白激酶激活通路在病理性痛痛觉调制中的作用研究进展 丝裂原活化的蛋白激酶激活通路在病理性痛痛觉调制中的作用研究进展  张颜波袁慧牛敬忠孙保亮  （泰山医学院附属医院神经内科，泰安，２７１０００）  病理性痛（ｐａｔｈｏｌ晒ｃａｌｐａｉｎ）是临床上常见的疼痛，通常分为炎性痛（ｉｎｎａ舢ａｔｏｒｙｐａｉｎ）和神经病理性痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ），具有痛觉过敏和痛觉异常等特点，给临床治疗带来极大难度。严重的吗啡耐受导致痛敏、痛觉异常现象，因此病理性痛机制研究对于其临床治疗具有重要意义，信号转导机制是目前国内外研究的热点之一【ｌ’２］。丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫｓ）在真核细胞的信号转导过程中起着至关重要的作用，参与病理性痛痛觉调制口Ｊ，现将ＭＡＰＫｓ激活通路及其在病理性痛痛觉调制中的作用概述如下。  一、ＭＡＰＫｓ激活通路¨１  ＭＡＰＫｓ是一种相对分子量为４２×１０３、且苏氨酸和酪氨酸残基均被磷酸化的蛋白激酶，能够将胞  表２ＭＡＰＫｓ通路的分类外刺激信号转导成胞内的转录和翻译后效应。激活通路具有ＭＡＰＫｓ激酶的激酶（ＭＫＫＫｓ）叶ＭＡＰｋ激酶（ＭＫｋ）－＋ＭＡＰＫｓ的３级级联激活模式（见表ｌ，表２）。  表１ＭＡＰｌ（ｓ激活通路的组成  各级激酶各级激酶的家族组成成员  ＭＫＫｌ（ｓ（４类，１４种）  ＭＫｌ（ｓ（２类，７种）  （ＤＡ．附，Ｂ－Ｒａｆ，Ｒａｆ＿１；②ＭＥＫＫｌ  ～４；③ＡｓＫ，Ｔｐｌ＿２；④ＭｓＴ，ｓＰＲＫ，  ＭＵＫ。ＴＡＫｌ，ＭＯＳ  ①ＭＥＫｌ，ＭＥＩ（２，ＭＥｌ（５；⑦  ＭＫＫ３，ＭＫＫ４，ＭＫＫ６，ＭＫＫ７  ＭＡＰ娜类’１２种）璺；冀ｊ矗鲫¨咄㈣８  二、ＭＡＰ‰激活通路在病理性痛痛觉调制中的作用  （一）ＥＲＫ与病理性痛痛觉调制  近年来的研究证实ＥＲＫ参与神经的可塑性和炎症反应，在不同病理痛模型中痛觉敏感化和痛觉异常中起重要作用。Ｐ叭ｇ等Ｈ１应用ＢｍＫ蝎毒大鼠脚掌底注射复制的炎性痛模型发现，注射２ｍｉｎ后，Ｌ４．，脊髓背角（ｄｏｌｌｓａｌｈｏｍ，ＤＨ）浅层和深层均可见ＥＲＫ激活，在３０—６０ｍｉｎ时达到高峰，４ｈ后消失；鞘内注射ＭＥＫ抑制剂ｕ０１２６后，明显减少自发痛反应、减轻热痛敏和机械痛敏，同时减少注射后引起的ｃ－Ｆｏｓ蛋白的表达；鞘内注射兴奋性氨基酸受体（ｅｘ－ｃｉｔａｔｏｒｙ砌ｉｎｏａｃｉｄｓｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＭＤＡＲ）拮抗剂ＭＫ－８０ｌ和非ＮＭＤＡＲ拮抗剂ＣＮＱｘ均部分抑制注射后３０ｍｉｎ时ＥＲＫ的激活，因此ＥＲＫ可能部分通过ＮＭＤＡＲ和非ＮＭＤＡＲ受体上游机制激活后表达ｃ．  万方数据  Ｆｏｓ蛋白，参与痛觉调制，此外ＥＲＫ激活后还可通过促进ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ｃＡＭＰ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｅＩｅ－ｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｍｔｅｉｎ，ＣＲＥＢ）、ＮＦ．ＫＢ、Ｅｌｋ－ｌ的激活和ＮＫ．１受体、ＮＭＤＡＲ的ＮＲｌ和ＮＲ．２Ａ亚基的基因表达等下游机制发挥作用∞１。同样ｚｈｕａｎｇ等№ｏ也研究证实，在Ｌ５脊神经结扎神经病理痛模型中，结扎后脊髓ＤＨ浅层神经元出现（＜１０ｍｉｎ）和短暂（＜６ｈ）的ＥＲＫ激活，随后在ｌ～３ｄ内脊髓小胶质细胞的ＥＲＫ激活达到高峰，在１０ｄ时脊髓ＤＨ小胶质细胞和星形胶质细胞内均有ＥＲＫ激活，但在２ｌｄ时主要是星形胶质细胞内ＥＲＫ激活；在结扎后２ｄ、１０ｄ和２ｌｄ时，鞘内注射ＥＲＫ抑制剂ＰＤ９８０５９可明显减轻结扎引起的机械痛觉异常，以上表明ＥＲＫ通过在不同时间内、不同细胞内激活的不同机制参与病理性痛觉调制。目前实验证明ＥＲＫｓ家族中ＥＲＫｌ、ＥＲＫ２和ＥＲＫ５参与病理性痛觉调制。ｃｉｍｅｌａ等一。在链尿菌素致糖尿病和慢性缩窄性神经病理痛模型中得出，ＥＲＫｌ、ＥＲｌ（２激活的水平和痛觉过敏明显相关，鞘内注射ＭＥＫ抑制剂ＰＤｌ９８３０６能呈剂量（１－３０ｍｇ）依赖性阻断坐骨神经的痛觉异常，同时能显著降低ＥＲＫｌ、ＥＲｌ＜２的激活程度，但动物脚掌内注射ＰＤｌ９８３０６并为减轻坐骨神经的痛觉异常和降低ＥＲＫｌ、ＥＲＫ２的激活程度，提示ＥＲＫ主要在中枢神经系统内激活，参与病理性痛觉调制，且ＥＲＫｌ、ＥＲＫ２的激活具有部位差异性，Ｇｕｏ等呻。研究证实，大鼠脚掌注射蜂毒后，初级躯体感觉皮层（Ｓ１）、海马和ＤＨ内ＥＲＫｓ均被激活，ＥＲＫ２在ＤＨ内的激活程度比ＥＲＫｌ高，然而ＥＲＫｌ在ｓｌ、海马内的激活程度要比ＥＲＫ２高。０ｂａｔａ等一１发现，在神经损伤病理性痛模型中，脊髓