硫酸羟氯喹为何如此神奇？.pdfVIP

硫酸羟氯喹，为何如此神奇？ 在过去的几十年里，羟氯喹（ HCQ ）被称为最具吸引力 的合成抗疟药之一，目前也是临床上治疗风湿性疾病最常用 的药物，特别是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。 在相关 机制研究中， 我们发现 HCQ 具有各种免疫调节和抗炎作用。 另外，更多研究中显示， HCQ 对抗血小板，代谢通路和抗 肿瘤也有影响。 这些关于 HCQ 的重要发现， 再一次表明了 HCQ 治疗许多疾病的潜力，如癌症，皮肤领域，抗磷脂综 合征等等。 小编今天和大家分享的这篇文章， 将着重于 HCQ 的机制探讨。 在探讨机制前，先看一下氯喹与羟氯喹在分子式上的不同， 我们大家都清楚，也正是因为这一小小的不同，羟氯喹在人 体胃肠道的吸收更快，体内分布更广，副作用更小。 溶酶体酸化，稳定性的改变 HCQ 呈疏水， 弱碱性， 在血清的中性 pH 环境中呈无极性脂 溶状态，因此能轻易穿透细胞膜进入胞质。当进入一个酸性 颗粒如溶酶体后， HCQ 易发生极化而带正电荷， 不宜复出。 当有腺苷三磷酸（ ATP ）泵不断把氢离子转运入颗粒内时， 极化的药物逐渐在这些酸性颗粒中聚集至很高的浓度（颗粒 内外浓度差可达 100 倍以上）。这一现象在巨噬细胞等富含 酸性酶的细胞中尤为显著。最后这些酸性颗粒中的 pH 将升 高，这一作用在 HCQ 作用机制中是最关键的。 展开剩余 79% HCQ 作用于抗原呈递细胞的抗原呈递环节，干扰抗原肽 —— MHC 蛋白复合物的形成，使抗原呈递、细胞呈递自身 抗原的功能受抑制，从而有效地抑制自身免疫反应。此外， 如果 T-cell 中溶酶体的功能受损，它就会导致巨噬细胞介导 的细胞因子产生减少，特别是 IL-1 ，IL-6 和肿瘤坏死因子 （TNF ）。 我们所知， IL-6 是重要的炎症介质，在 B 细胞分 化中起着关键作用。 因此， HCQ 可以抑制自身免疫性疾病 中的免疫反应。 核酸 TLR （Toll-like receptors ）拮抗效应 I 型跨膜受体 TLR ，通过激活先天免疫系统诱发炎症反应， 作为第一道防线防止病原体入侵。许多自身抗体凭借核酸存 在于自身免疫疾病中。 TLR 活化可促进浆细胞样树突状细胞 增加 I 型干扰素基因的转录，然后产生大量的 α-干扰素，可 诱导 B 细胞分泌免疫球蛋白和细胞因子。 体外和体内研究表 明， HCQ 通过抑制 TLR 激活减少炎症反应。虽然这种拮抗 的确切机制目前还不是很清楚，但越来越多的证据表明细胞 核内体 pH 的改变可能驱动 TLR 信号传导抑制， 而且结构上 HCQ 直接与核酸结合并占据其 TLR 结合表位。 HCQ 保护 UV 辐射引起的紫外线皮肤反应 紫外线辐射导致真皮局部炎症和胶原减少， 导致 TLR 激活和 细胞死亡。 通过抑制抗原呈递和细胞因子合成， HCQ 改善 炎症带来的负面效应。 此外，HCQ