阿片受体的功能差异与镇痛药的选择.ppt

阿片受体的功能差异与镇痛药的选择; ; ;概 述;民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 ——人们对阿片的研究从未停歇 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品 逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。 ;吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体 1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明脑内有与阿片特异性结合的物质。 1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius)各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。;3.阿片受体的天然底物;在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分布不均匀 ?解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核 和脊髓胶质区 ?功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域 ;外周阿片受体;4.阿片受体的多样性;3. 阿片受体的多样性;3.阿片受体的多样性;效 应;受体;一、阿片受体及功能特点;一、阿片受体及功能特点;μ受体功能注释;;;（3）功能多样性—— ORL1受体激活的效应;二、阿片受体激活的镇痛机制;二、阿片受体激活的镇痛机制;二、阿片受体激活的镇痛机制;三、镇痛药物的选择;三、镇痛药物的选择;1.伤害性疼痛的药物;2.阿片类药的应用;呼吸抑制 淡漠、嗜睡及过度镇或头晕—μ受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？ 自主神经系统变化(体重减少、体温下降) 免疫抑制(长期应用吗啡会出现) 瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)——而不是?、κ受体非选择性激活 耐受 便秘——肠壁(环形)肌μ2受体激活, 环形肌收缩, 肠蠕动抑制 僵住症(肌阵挛)——μ1;严重的不良反应;κ受体激动剂;4.阿片类药的研发和选择;三、镇痛药物的选择;μ受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、便秘、躯体和精神依赖等 选择性κ受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用,而且克服了μ受体药物相关的副作用 寻找??效、高选择性κ阿片类镇痛药的工作异常活跃 ;在美国未被列入控制药物, 在我国未被列入麻醉药品;阿片受体部分激动剂; 概念一 指某些阿片类药物对某型阿片受体(如κ)产生激动作用,发挥相应的效应，而对另一型阿片受体(如μ)产生拮抗作用。 ; 概念二 许多药物能对一种以上的阿片受体产生部分激动：即该类药作为配体与受体结合后产生的效应小于最大效应。 ——此时发挥“阿片受体部分激动剂”效应 当该类药与高浓度的纯阿片受体联合使用时，可取代纯激动剂与阿片受体结合，使得该受体仅发挥部分效应而不能发挥完全效应。 ——此时发挥“阿片受体拮抗剂”效应 ;若向低浓度的纯激动剂中加入阿片受体部分激动剂，由于体内阿片受体并未完全被纯激动剂结合，部分激动剂就发挥增效作用，则总体效果会加强。 ——此时部分激动剂发挥了附加作用 ;对呼吸抑制有封顶效应 恶心呕吐发生率较低 成瘾性低 ……….;目前临床使用的非纯(μ)阿片受体激动剂属于“概念二”范畴。;布托啡诺;丁丙诺啡;喷他佐辛(又名:镇痛新) 地佐辛 ;是新合成的、结构类似于镇痛新的阿片受体部分激动剂, 其镇痛作用强于镇痛新 对κ受体产生激动作用,对μ受体有部分激动作用;阿片受体部分激动剂——地佐辛;不产生典型的μ受体依赖,因此可使胃肠平滑肌松弛,减少恶心呕吐的发生率 地佐辛对?受体活性较弱,不会产生烦躁焦虑感;作用机制 地佐辛主要通过激动κ、μ受体，对μ受体部分激动剂特点，产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。;有报道地佐辛具有良好镇痛效果，但与纯μ受体激动药比较略低 研究中, 地佐辛5-10mg与环丁羟吗喃(布托啡诺)1-2mg或哌替啶50-100mg的或等当量的吗啡比较镇痛作用相等, 在多次使用后, 作用持续时间有时可延长。 0.8μg/kg的地佐辛与16μg/kg的芬太尼比较，镇痛效果无明显差异，但副作用明显降低 地佐辛联合舒芬太尼术后镇痛,在减少阿片类药物用量的基础上,能达到与单用阿片类药相当的镇痛作用;方法: 单支剂量地佐辛5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡 (206例患者) 结论: 用药后 15分钟起效, 持续6小时有效;地佐辛VS喷他佐辛;; 地佐辛 VS 布托啡诺;联合应用; Dezocine is an opioid anal