降血糖药及利尿药.ppt

2.合成 由氯化二甲基铵和双氰胺缩合 第六十三页，共110页。 3. 临床应用 作用机理：增加葡萄糖的无氧酵解，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收。 临床应用：用于NIDDM及部分IDDM，可单用，也可与磺酰脲类和胰岛素合用，增强疗效。 肥胖伴胰岛素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者的首选药。 副作用：肾毒性；不引起乳酸中毒；老人慎用。 第六十四页，共110页。 双 胍 类 总 结 甲双胍是一个非常强的降糖药，并能减少患者心血管事件的发病率和死亡率。 二甲双胍非常安全，耐受性也非常好。 二甲双胍主要作用于肝脏，其分子靶位是AMP（单磷酸腺苷）激酶。 用药的主要反指征是肾功能减退（Cr＞1·4） 但还是非常安全的。 二甲双胍还可以用于糖尿病预防。 第六十五页，共110页。 四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 米格列醇 阿卡波糖 伏格列波糖 第六十六页，共110页。 临床应用 作用机制：抑制α葡萄糖苷酶，延缓葡萄糖在小肠的吸收，能降低餐后高血糖。 临床应用：用于各型糖尿病，特别是伴有肥胖症的糖尿病人。可单用也可与胰岛素、磺酰脲类等其它药物合用。 第六十七页，共110页。 阿卡波糖 拜糖苹 德国拜耳公司开发的第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂，1990在德国首先上市。 假性四糖 用于1,2型糖尿病，与胰岛素或甲福明(二甲双胍)合用于单一药物治疗无效的II型糖尿病患者 。 第六十八页，共110页。 五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 二肽基肽酶:以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。 胰高血糖素样肽具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。 第六十九页，共110页。 第一阶段 开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。 第二阶段 开发的抑制剂对DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高选择性 第三阶段 开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。 DPP-Ⅳ抑制剂的发展可分三个阶段 第七十页，共110页。 西他列汀是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。 磷酸西他列汀2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。 维达列汀及其与二甲双胍的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与二甲双胍治疗的2型糖尿病患者。 第七十一页，共110页。 第二节 利尿药Diuretics 各类水肿、促进毒物排泄 高血压 第七十二页，共110页。 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收和分泌三个过程。 肾 小 球 滤 过 第七十三页，共110页。 定义 利尿药是作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质和水的重吸收，增加电解质及水排泄、使尿量增多的药物。 临床上主要用于治疗各类水肿、促进毒物排泄；与降压药合用治疗高血压。 第七十四页，共110页。 利尿药分类-机制 1）碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 2）Na+-Cl-协转运抑制剂 氢氯噻嗪 3）Na+- K+ -2Cl-协转运抑制剂 呋塞米 4）阻断肾小管上皮Na+通道药物 氨苯蝶啶 5）盐皮质激素受体阻断剂 螺内酯 第七十五页，共110页。 第七十六页，共110页。 按利尿药对电解质的影响分类： 利尿药可分为排钾和保钾两大类； 1.排钾利尿药: 髓袢利尿药和作用于远曲小管近端的制剂； 主要药物有:噻嗪类、呋塞米等。 2.保钾利尿药: 作用于远曲小管远端和集合管的制剂 主要药物有:螺内酯 、氨苯蝶啶 等。 第七十七页，共110页。 3.构效关系 具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 – 导致药物的作用强度及持续时间存在差别 第三十一页，共110页。 磺酰脲类构效关系 活性基本结构 和磺酰脲基呈对位，甲基、 氨基、乙酰基、卤素、 甲硫基和三氟甲基可增强活性 有一定的体积和亲脂性，取代基的碳原子数在3-6时，降糖活性最好。超过12活性消失，可为脂链、脂环、杂环 第三十二页，共110页。 4.典型药物 甲苯磺丁脲 格列本脲 格列美脲 格列美脲 甲苯磺丁脲 格列本脲 第三十三页，共110页