达格列净的制备方法与流程.docxVIP

PAGE PAGE 1 达格列净的制备方法与流程 1.本发明属于药物合成领域，详细涉及达格列净的制备办法。背景技术：2.达格列净(dapagliflozin)是一种商品名为farxiga的可逆的、高挑选性的降糖药物，主要用于充实2型糖尿病患者的血糖控制。其作用机制是通过抑制表达于肾脏的sglt2削减肾小管对葡萄糖的重汲取，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平。与传统的降糖药相比，达格列净不会引起低血糖及体重增强等不良反应，同时不会引起严峻的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性，具有广大的应用前景。3.达格列净的化学名为(2s,3r,4r,5s,6r)?2?[3?(4?乙氧基苯甲基)?4?氯苯基]?6?羟甲基四氢?2h?吡喃?3,4,5?三醇，详细结构如式ⅰ所示，[0004][0005]达格列净主流的合成路途(路途一)为：4?溴?1?氯?2?(4?乙氧基苄基)苯在?78℃低温下与正丁基锂?卤交换生成苯基锂衍生物，再与三甲基硅基(tms)庇护的葡萄糖内酯反应生成糖苷键，反应液挺直用甲醇和甲磺酸溶液淬灭，再用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原脱除甲氧基得到两种构型的达格列净粗品，粗品与乙酸酐发生乙酰化反应后重结晶纯化，最后脱除乙酰基得到达格列净纯品。该办法缺点在于步骤多，糖环上的羟基被两次衍生化，产生废料多，该路途中葡萄糖酸内酯在异头碳羟基醚化及脱三甲基硅烷庇护基步骤中会产生呋喃环异构体杂质，杂质不易除去，影响产品收率。第二，正丁基锂参加的卤交换反应中，4?溴?1?氯?2?(4?乙氧基苄基)苯的氯可能和正丁基锂发生卤交换反应；正丁基锂性质活泼易燃，生产平安性较差，?78℃低温条件较为苛刻。[0006][0007]lemaire等报道了一种合成路途见路途二，利用芳基锌衍生物与特戊酰基庇护的溴代葡萄糖偶联，最后脱除庇护基得到达格列净纯品。该合成路途中葡萄糖化合物有特戊酰基团时，需要该化合物和溴试剂反应，增强了工艺成本和步骤，也涉及到溴试剂的处理问题。[0008][0009]zhu等报道了在钯催化剂存在的状况下，构型稳定的(2,3,4,6?四?o?苄基?β?d?吡喃葡萄糖基)三丁基锡烷与芳族卤化物举行立体的交错偶联反应(路途三)，具有较强的立体控制性。但反应中用法钯和铜等金属催化剂，易造成金属残留，影响药物的稳定性，不适合工业化生产。[0010][0011]anna sadurní团队和kuduva团队也在2018年相继报道了用苄基庇护的葡萄糖内酯和芳基锂衍生物发生交错偶联反应，立体挑选性高，但反应中均用法了正丁基锂，平安性较差，工艺繁琐，操作不便。[0012]综上，合成路途中主要存在的问题：1)用法的三甲基硅基和特戊酰基庇护基庇护的葡萄糖内酯，工艺中糖环上的羟基需多次衍生化，或需要用法大量溴试剂，易产生异构体杂质和大量废料，工艺步骤较长且对环境不友好。2)工艺进程中多用法正丁基锂参加的交错偶联反应，条件较为苛刻，且生产平安性较差。因此，本发明提供了一种新的达格列净的制备办法。技术实现要素：[0013]发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种达格列净的制备办法。[0014]为了解决上述技术问题，本发明藏匿了一种达格列净的制备办法，包括如下步骤：[0015](1)将式ⅱ所示化合物溶液与正丁基锂溶液分离同时泵入微通道反应装置中的第一微反应器中反应，所得反应液为含有芳基锂化合物的反应液；[0016](2)将第一微反应器流出液与式ⅲ所示化合物分离同时泵入微通道反应装置中的其次微反应器中反应，得到式ⅳ所示化合物；[0017](3)将式ⅳ所示化合物于微通道反应装置中的第三微反应器中举行还原反应，得到式v所示化合物；[0018](4)将式v所示化合物去苄基庇护，得到式i所示的达格列净；[0019][0020]其中，x选自溴或碘；优选地，x为溴。[0021]其中，所述的微通道反应装置包括通过管道依次挨次衔接的微混合器和微结构反应器，反应原料通过精确且低脉动的泵输入微混合器及其之后的设备中；其中，所述的微通道反应装置内反应器的温度由低温恒温搅拌器控制。[0022]步骤(1)中，式ⅱ所示化合物与正丁基锂的摩尔比为1：(1～1.5)；优选地，式ⅱ所示化合物与正丁基锂的摩尔比为1：1.1。[0023]步骤(1)中，所述式ⅱ所示化合物溶液的溶剂为有机溶剂；优选地，所述溶剂为甲苯和/或四氢呋喃的混合物；进一步优选地，所述溶剂为甲苯与四氢呋喃根据体积比为(0.5～3.5)：1组成的混合物；更进一步优选地，所述