创新药研发的流程课件.ppt

1 新药的研发流程 2 3 1、新化合物实体的发现 2、临床前研究 3、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 4、临床试验+临床前研究 5、新药申请（NDA） 6、上市及监测 6 Steps 4 1、新化合物实体的发现 提取 植物：长春花——长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树——紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗 有机合成 分子设计 合成 体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛选 分子改造 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。 5 2、临床前研究 2.1 化学合成 提供足够量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。 2.2 生物学特性 药理学 药物代谢 毒理学 2.3 处方前研究 物化性质 最初的处方设计 6 2.2 生物学特性 目的： 判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及如作用于机体的细胞、组织和器官。 范围： 普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。 7 生物学特性——药理学 评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。 体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 8 生物学特性——药物代谢 ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。 目的： 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径 2021-11-17 9 可编辑 10 生物学特性——毒理学1 急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。 11 生物学特性——毒理学2 致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。 生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。 基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。 12 2.3 处方前研究 物化性质 溶解度 分配系数 溶解速率 物理形态 稳定性 拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 13 3、新药研究申请（Investigational New Drug Application, IND) 递交申请（临床研究方案） FDA审核 14 4、临床试验 临床试验的分期 平均20个候选药物中的1个最终被批准上市（参考：FDA consumer，1987；21：12） 病例数 时间 目的 成功完成比例（%） I期临床 20~100 几个月 安全性为主 45 II期临床 几百 几个月到2年 某些短期安全性，主要是有效性 30 III期临床 几百~几千 1~4年 安全性、有效性和剂量 5~10 15 临床前研究的继续（补充） 长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化） 生产和控制 包装和标签设计 16 5、新药申请（NDA） 在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。 接受 FDA审核 工厂检查 FDA决定 17 6、上市及监测 IV期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围； 研究药物可能的新的治疗作用； 说明需要补充的剂量规格 上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR)报告 发现并在15个工作日内报告FDA 年度报告 2021-11-17 18 可编辑