活化醇制备羧酸酯.pptxVIP

1;概 述 ;2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意义： 药物本身有酰基 前药原理 合成手段 ; 硝苯地平;常用的酰化试剂;第一节 酰化反应机理;2）双分子历程 酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。;3）酰化剂的强弱顺序 Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强 ;4）被酰化物的活性 亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量 RNH2ROHRH R的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOH R的影响：立体位阻大，酰化困难;2. 亲核反应机理 极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943 二、自由基反应机理 产物复杂，应用有限 ;第二节 氧原子的酰化反应;一、醇的氧酰化;酯化反应的机理;* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合， 故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。;仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行;醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转 ;电子效应的影响 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低;②羧酸的结构 R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强 ;③催化剂 i提高羧酸反应活性 (a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等 ; 例;(c) DCC 二环己基碳二亚胺;; 例： ;ii 用来提高醇的反应活性;Mitsunobu reaction.;Mechanism;第26页/共149页;（4）应用特点;② 仲醇酯的制备;③ 叔醇酯的制备;2.羧酸酯为酰化剂 (1)反应通式 R2、R1要求？ ;（2）反应机理 ① 酸催化机理：-增强羧酸酯的活性 ;② 碱催化机理 增强醇的活性;（3）影响因素 羧酸酯结构的影响 如a位有吸电子基团，???增强其活性 短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强; 例：局麻药丁卡因 ;;例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 ;② 活性酯的应用 i羧酸硫醇酯 ;ii羧酸吡啶酯 ;iii羧酸三硝基苯酯 Cl-TNB ;iv羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） ;V 苯并三唑酯;3 酸酐为酰化剂 （1）反应通式 ;（2）反应机理 ① H+ 催化 ② Lewis酸催化 ; ③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N ;（3）影响因素 催化剂的影响 三氟甲磺酸盐催化 Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3 等比吡啶类更有效 ;（4）应用特点 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐 i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）;;ii 羧酸-磺酸混合酸酐 iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐 Yamaguchi酯化 ;iv 羧酸-磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA;其它混合酸酐 ;4. 酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) (2)反应机理 Lewis酸催化 ;碱催化 ;例 ;（4）应用特点 ①选择性酰化 有机锡体系实现选择性酰化 非1,2-二醇的酰化 ;②叔醇的酰化 加入Ag+、Li+盐，提高收率;5 酰胺为酰化剂(活性酰胺) ;（3）应用特点 ① 酰基咪唑为酰化剂 ;② PTT为酰化剂 适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化 反应在中性条件下进行 ; 羧酸需要活化 10为活性中间体 一个五元杂环用来活化; 活化试剂为CDI 优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc;Mechanism;6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 ;;第64页/共149页; ; ;酸酐为酰化剂 例 ;选择性酰化 例 ;相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：;缩略语-结构对照;3. BINOL 4. Bn 5. Bz 6. Boc ;7. BOP-Cl 8. Cbz 9. CDI ;10. CSA 11. DABCO 12. DBN e ;13. DBU 1,8-diazabicyclo