CDD概念的临床进展PPT课件.pptVIP

基于脉冲样或非持续性多巴胺能刺激可能是导致左旋多巴相关并发症的重要原因，提出了通过作用时间长的多巴胺能药物从理论上提供持续性多巴胺能刺激（CDS）可以预防和逆转运动并发症的概念和理论。 * 要点提示： 左图显示，左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂每天给药三次，会导致左旋多巴血药浓度出现波谷，从而脉冲性刺激多巴胺受体。调整给药方案为每天给药5次后，随需要浓度波动减少，但依然存在血药浓度波谷(如右图)。 而且，减少剂量，增加给药次数，患者易反复出现不可以测的关期。 可见，添加左旋多巴给药次数，对运动并发症的控制疗效有限。 * 控释型复方左旋多巴（t1/2=1.7h）比标准速释型左旋多巴（t1/2=90min）有更少的脉冲性多巴胺能刺激 要点提示 研究显示，左旋多巴控释剂治疗运动并发症的疗效存在争议：部分研究报道，其疗效优于标准剂型，适宜夜间出现剂末恶化的患者使用；而部分研究显示，左旋多巴CR*由于吸收不稳定，可导致开期延迟和剂量失效。 图中所示为患者接受缓释左旋多巴后，出现级联失效和开期延迟。 * 1、长半衰期的卡角麦林比短半衰期的普拉克索，有更高的异动症发生率 2、罗替高汀与复方左旋多巴的半衰期相当，均是短半衰期，但罗替高汀有更低的异动症发生率 * 2、却没有强调运动波动和异动症的在症状上的改善，而且需要每日三次服用，在夜间时段没有作用效果，很难实现CDS。 3、药理学特性：左旋多巴产生的多巴胺可能作用于所有的多巴胺受体，并且也可影响去甲肾上腺素能、五羟色胺和谷氨酸能递质的释放，这也许和异动症有关。因为有研究表明异动症与过多激动多巴胺D1受体有关（数据有限） * CDS-CDD概念上的转变 CDS概念逐渐被CDD取代 * 生物利用度仅为74.5%（之前只需要787.3-816.7mg，这个却需要2054.4mg） * 普拉克索缓释型可以达到与速释型同样的治疗效果，但是速释型的服用是一天三次，而缓释型为一天一次，可显著改善患者对药物的依从性和临床疗效。 * 白色区域为“关”期；点状区域为口服药物的“开”期；黑色区域为静注L-dopa的“开”期；黑色向下箭头为美多芭250 mg给药；黑色向上箭头为开始静注；白色向上箭头为结束静注。 * * * CDS-CDD概念上的转变 CDS概念逐渐被CDD取代 * CDD概念的临床进展 CDD概念的临床进展 一、CDS理论及存在的问题 二、CDD理论及应用 三、CDD治疗帕金森病的获益 目 录 服用左旋多巴一段时间后，药效持续时间明显缩短 服用左旋多巴后症状显著改善，忽而出现肌僵直、运动不能，忽而又活动正常，一日中反复出现多次 服用左旋多巴一段时间后，出现手足简单重复的舞蹈样动作 长期左旋多巴治疗伴随着运动并发症的发展是PD治疗面临的难题 冯涛，等. 临床神经病学杂志. 2008；21(4):315-7. 在帕金森病诊疗过程中，是否存在这样的困惑？ PD：帕金森病 脉冲样多巴胺能刺激 由于疾病进展、多巴胺能神经元进一步丢失造成神经元对多巴胺水平波动的缓冲能力丧失； 补充外源性左旋多巴，对突触后膜多巴胺受体产生脉冲样刺激，诱发运动并发症。 1. Barone P. Neurology. 2003；61(6 Suppl 3):S12-S16. 2. 冯涛，等. 临床神经病学杂志. 2008；21(4):315-7. 帕金森病相关运动并发症的发生机制 因此，提出了通过作用时间长的多巴胺能药物从理论上提供持续性多巴胺能刺激（CDS）可以预防和逆转运动并发症的概念和理论。 脉冲样多巴胺能刺激 持续多巴胺能刺激 持续性多巴胺能刺激（CDS）理念（continuous dopaminergic stimulation） 1. Chase TN. Drugs. 1998;55 Suppl 1:1-9.2. Stocchi F. Parkinsonism RelatDisord. 2009；15 Suppl 3:S68-S71. 3. 冯涛, 王拥军．临床神经病学.2008;(4):315-317． 基于脉冲样或非持续性多巴胺能刺激可能是导致左旋多巴相关并发症的重要原因，1998年chase等提出：通过改进多巴胺能药物的给药方式或者给予长半衰期的多巴胺能药物上提供持续性的多巴胺受体刺激， 即持续性多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)， 可以预防和逆转运动并发症1,2,3 正常生理状态下的CDS 在正常生理条件下，纹状体内黑质神经元以3–6Hz的频率放电，并对刺激产生叠加性放电活动3-5 尽管呈间歇性活动，但由于突触前多巴胺的存储能力（可缓解突触内不同的递质水平），纹状体内多巴胺浓度维持在恒定水平6 纹状体内多巴胺维持在恒定浓度，因此可连续刺激突触后受体，这