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The Dual Role of Nrf2 in Cancer
Donna D. Zhang, Ph.D
Pharmacology and Toxicology
College of Pharmacy
University of Arizona
June 4, 2017
Red House Forum
Shanghai,
The Nrf2 field –
exponential growth in publications
Discovery of the oxidant Responsive
Element (ARE)
Wasserman and Fahl. P Natl Acad Sci USA.
Surh, Nat Rev Cancer 3:768, 2003
1997 Vol. 94, 5361
Phase I/II detoxification enzymes
Glutathione S-transferase (GST)
Glutamate-cysteine ligase (GCLM, GCLC)
UDP-glucuronosyl transferase (UGT)
NAD(P)H one oxidoredu e (NQO1)
Nrf2 activates ARE-dependent genes
Maf Nrf2 mRNA
ARE Phase II genes (GST, NQO1, GCS)
-/-
In Nrf2 mice
Decreased basal expression of the phase-II
detoxification enzymes
Increased sensitivity to chemical carcinogens
Impaired induction of these enzymes by
chemopreventive compounds
Loss of ancer efficacy of chemopreventive
compounds
Ramos-Gomez et al., Proc Natl Acad Sci USA 98:3410, 2000
Keap1-Nrf2 interaction
The hinge and latch m
Itoh et al., Gene Dev 13(1):76, 1999; McMahon et al., J Biol Chem 281:24756, 2006
Tong et al., Mol Cell Biol 26:2887, 2006; Tong et al., Mol Cell Biol 27:7511, 2007
Nrf2 regulation by Keap1
(Canonical; Keap1-C151 dependent)
Cul3
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