表观遗传与肿瘤耐药.pdfVIP

修正版 表观遗传与肿瘤耐药 表观遗传（ epigenetics ）是指非 DNA 序列发生变化的情况下，基因表达 发生可遗传的变化。 这种改变是细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质的改变， 这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传。 在过去近十年间， 表观遗传在肿 瘤生物学研究中的重要性日渐突出，在肿瘤发生发展的过程中， DNA 甲基化、 组蛋白翻译后修饰等调控复杂的基因表达网络， 影响肿瘤生长、转移和药物反应。 目前关于表观遗传与药物耐受之间的研究主要集中在 DNA 甲基化、组蛋白 翻译后修饰和 microRNA 这三个方面。 DNA 甲基化 DNA 甲基化能引起染色质结构、 DNA 构象、稳定性及 DNA- 蛋白质互作方 式的改变，从而控制基因表达。甲基化是最早开始研究的修饰之一，通过 DNA 甲基化下调肿瘤抑制因子的表达可以促进肿瘤生长， 增强对药物的耐受能力。 这 方面的研究相对成熟、广泛，如乳癌细胞中 BMP2 启动子区域的高甲基化与药 物耐受密切相关 1 。人非小细胞肺癌细胞（ NSCLCs ）中，DKK3 作为肿瘤抑制因 子受 DNA 甲基化影响表达下调， 导致对多西紫杉醇耐受 2 ，另外 DNA 甲基化下 调 RUNX3 表达可激活 AKT 通路也导致 NSCLCs 对多西紫杉醇耐受 3 。结肠直肠 癌中 SRBC 启动子的高甲基化抑制基因表达与奥沙利伯耐受相关 4 。宫颈癌中与 DNA 甲基化和基因表达的全面分析发现了一些特异通路，高甲基化和低甲基化 分别调控其中不同的通路，导致对铂类抗癌药物耐受 5 。 组蛋白翻译后修饰 组蛋白的翻译后修饰主要有甲基化、乙酰化、磷酸化等等， H3、H4 的甲基 化或／和乙酰化导致 DNA 与组蛋白解离、核小体结构松弛，激活基因转录表达。 HER+乳癌细胞中， 拉帕替尼激活抑制因子 FOXO ，但随后 FOXO 变成了叛徒分 子，与一种调控表达的表观遗传因子一起发挥作用，增加 H3K4 三甲基化和 H3 乙酰化，从而激活癌基因 c-Myc 表达，降低药物敏感性 6 。同样在乳癌细胞中， MTDH 通过调节 CBP 催化 TWIST1启动子区域组蛋白 H3 乙酰化，调节 TIWST1 基因表达，影响乳癌细胞再生、转移和药物耐受 7 。MDR1 编码的 Pgp 是 ABC 转运家族的一员， 可以外排多种抗肿瘤药物， MLL1 催化 MDR1 启动子区域的组 蛋白 H3K4 甲基化以激活表达，导致多药耐受 8 。 microRNA(miRNA) MicroRNA 是一类由内源基因表达的长约 19-25 个核苷酸的非编码单链 RNA ，可以通过互补结合到目的 mRNA 的 3 ’非编码区从而抑制蛋白翻译，参 修正版 与转录后基因表达调控。近几年 miRNAs 作为表观遗传