甲状腺癌靶向治疗.pptxVIP

甲状腺癌靶向治疗会计学第1页/共29页01相关信号通路02靶向治疗靶点03相关靶向药物第2页/共29页01相关信号通路第3页/共29页1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路2.PI3K/AKT信号通路3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路第4页/共29页异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路在PTC中起重要作用RASRAFMEKMAPKRAS基因突变及RET/PTC重排能激活MAPK信号通路BARF基因突变是导致该信号通路激活的主要因素第5页/共29页异常激活的PI3K/AKT信号通路在甲状腺肿瘤（FTC、ATC）中起重要作用RASPI3KPTENAKTPTEN基因缺失RAS基因突变PIK3CA基因突变及扩增第6页/共29页第7页/共29页一些受体酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路MAPK信号通路PI3K/AKT信号通路PTK的过度表达EGFR、VEGFR、KIT、c-MET第8页/共29页02靶向治疗靶点第9页/共29页与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET 基因BRAF基因RET基因第10页/共29页参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程, 从 DNA 到蛋白/酶水平的任何细胞分子：血小板源性生长因子受体（PDGFR）、 表皮生长因子受体 （EGFR）、血管内皮生长因子受体 （ VEGFR）血管内皮生长因子受体 （VEGFR）血小板源性生长因子受体（PDGFR）表皮生长因子受体 （EGFR）第11页/共29页03相关靶向药物第12页/共29页DrugRETBRAF VEGFROther Sorafenibxx c-KIT Sunitinibx Motesanibx c-KIT, PDGFR Axitinib c-KIT Pazopanib l, 2,3c-KIT, PDGFR Vemurafenib x Vandetanib X RET/PTC3, sporadic/MEN2B RET mutations第13页/共29页PTK→MAPK和PI3K/AKT信号通路MTC帕唑帕尼RETBRAFATCMTCPTCFTC 凡德他尼维罗非尼c-Kit阿西替尼莫替沙尼索拉菲尼MTC苏尼替尼RET MTC 索拉菲尼凡德他尼MTC苏尼替尼第14页/共29页1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路2.PI3K/AKT信号通路3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路第15页/共29页索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3 多激酶抑制剂PTCFTCMTC副作用：手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤鳞状细胞癌第16页/共29页16例散发的甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分缓解（PR），14例表现为疾病稳定（SD）。PR维持时间21+个月，SD（4/14）15个月30 例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼( 400 mg，2 次 /d) ，4 周为 1 个疗程，根据实体瘤疗效评价标准( RECIST) ，其中PR 23% ( 7 /30) ，维持 18 ～ 84 周不等；病情稳定持续(SD) 89 周以上的占 53% ( 16 /30) ；甲状腺球蛋白水平降低的占 95% ( 28 /30) 根据RE-CIST，同时以 CT、单光子发射计算机断层成像术(SPECT) 、甲状腺球蛋白抗体(TgA) 、促甲状腺激素(TSH) 的表达量作为评价标准的Ⅱ期临床试验显示入组的 32 例甲状腺癌患者口服索拉菲尼 26 周后对其进行疗效评价，部分缓解（PD）8 例，病情稳定（SD )11 例美国国家综合癌症网(NCCN) 推荐将索拉菲尼用于进展期甲状腺癌的治疗，目前以索拉菲尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性甲状腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中MTCPTCFTC第17页/共29页苏尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制剂MTCDTC(PTC、FTC)副作用：疲劳、腹泻、手掌或足底红肿，中性粒细胞减少症和高血压 第18页/共29页一项二期临床试验包括了甲状腺髓样癌患者（6）和分化型甲状腺癌患者（29）共35例，通过PET-CT扫描并通过RECIST 标准评价，有28%（8/29）的分化型甲状腺癌以及50%（3/6）的甲状腺髓样癌患者出现影像学上的好转DTCMTC第19页/共29页莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向药物，作用PDGFR1、PDGFR2、PDGFR3，c-kit和RETDTCMTC副作用：腹泻、高血压和体重减轻第20页/共29页进展期、晚期或转移性