NO与神经损伤PPT课件.pptVIP

2. 一氧化氮对神经递质的调控作用 NO常与其它神经递质共同发挥生理作用如小脑颗粒细胞具有谷氨酸受体，蓝状细胞是一种γ-氨基丁酸（γ-amino-n-butyric acid; GABA）能神经元，而纹状体一氧化氮合酶阳性神经元以神经肽Y作为神经递质 在脑片、培养细胞、突触体等不同实验体系中，内源或外源NO对多巴胺（zhu and Luo, 1992）、乙酰胆碱（Hirsch et al, 1993）、去甲肾上腺素（Montagne et al, 1994）、GABA（Ohkuma et al, 1996）、谷氨酸（Bonfoco et al, 1996）等多种神经递质的释放均有调控作用 * 3. 一氧化氮对受体的调节作用 Liptun等系统研究NO对NMDA受体的调节作用，发现NMDA受体具有氧化还原调控位点、NO以及由其衍生的亚硝酰离子等化合物通过与该位点的疏基结合而部分改变NMDA受体的构象、从而抑制由NMDA受体激活引起的钙离子内流、保护神经细胞（Lipton et al, 1996, 1998） * 六、一氧化氮与神经损伤 一氧化氮引起细胞损伤的机制 1. 一氧化氮对线粒体的损伤作用。 N0引起的线粒体功能障碍可能是早老性痴呆，帕金森氏病等多种神经系统疾病的重要病原因素之一（Heales et al, 1999） Bolanos等发现内源性 及外 源性NO均不可逆地抑制线粒体呼吸链复合体II-III、复合体IV的活力（Bloanos et al, 1994,1996,1997） Stamler推测NO可能通过破坏铁硫中心而导致呼吸链酶失活（Stamler, 1994） Clementi等推测NO可能通过氧化修饰呼吸链酶的疏基而表现出抑制作用（Clementi et al, 1998） * 线粒体呼吸的抑制直接导致细胞内ATP含量下降，从而启动细胞凋亡程序，引起细胞凋亡（Richter et al, 1996） 线粒体呼吸链酶被抑制后，线粒体电子泄漏增加，导致内源性超氧阴离子（O2-）的产生，而O2-与NO反应生成的ONOO-进一步对线粒体造成严重损伤，导致细胞死亡（Podertosd et al, 1996;Bolanos et al, 1995; Wei et al, 1998） * NO直接导致DNA链交联、断裂，引起细胞受损（Nguyen et al,1992） 神经细胞经高浓度的谷氨酸处理后，由谷氨酸受体激活产生的内源性NO导致DNA链断裂，并激活聚腺苷二磷酸核糖基合成酶（Zhang et al,1994） 活化后的聚腺苷二磷酸核糖基合成酶以NAD+为底物，对受体蛋白进行修饰，导致细胞内NAD+耗竭（de Murcia et al,1994） 合成Imol NAD+需要消耗4mol ATP，因此NAD+耗竭又会导致细胞内ATP耗竭，引致细胞严重损伤，甚至细胞死亡 2. NO对DNA的损伤作用 * 3. NO对机体抗氧化体系的损伤作用 NO及其相关化合物（亚硝酸离子、过氧化亚硝基等）不仅直接氧化维生素C、E、尿酸、小分子疏基化合物等内源抗氧化剂，破坏非酶抗氧化防御体系，还对过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活力有抑制作用，这些抗氧化酶的失活导致胞浆内过氧化物含量升高，引发细胞氧化损伤（Gross and Wolin,1995;Padmaja et al,1998; Asahi et al,1995） * 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 医学卫生。 教学培训。 一、一氧化氮（nitric oxide, NO）的发现 美国纽约州立大学药理系Furchgott教授等（1953）采用兔胸主动脉螺旋条标本研究血管平滑肌上药物、受体间的相互作用时发现，无论是否用去甲肾上腺素预先收缩，血管扩张剂卡巴胆碱或乙酰胆碱（CCh or Ach）不仅未能使血管舒张、反而予盾地引起收缩。当时曾错误假设：血管平滑肌上可能存在兴奋和抑制两套胆碱能受体 Furchgott等（1978）用兔主动脉离体标本（包括主动脉环和螺旋条）研究β肾上腺素受体亚型时，在一次加药和冲洗错误中，第一次发现对拟胆碱药产生松驰反应，而按标准方法制备的螺旋条，内皮已被刮掉，对Ach产生收缩反应，提示Ach的血管舒张