肺动脉高压的靶向治疗进展PPT课件.ppt

肺动脉高压的靶向治疗进展 1 肺动脉高压的发病机制 目前已明确三条信号传导通路参与了肺动脉高压的发生发展过程，分别为内皮素信号传导通路、NO信号传导通路和前列环素信号传导通路。目前的靶向治疗药物主要是针对这三条信号发挥治疗作用的。 2 前列环素信号传导通路 前列环素（PGI2）是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。前列环素通过增加细胞内CAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖，而肺动脉高压患者体内的前列环素合酶活性降低，前列环素水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加 3 内皮素-1（ET-1）信号传导通路 内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管收缩和强力促有丝分裂作用。研究已经证实，肺动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显增加,肺血管清除ET-1能力下降。内皮素主要通过血管平滑肌细胞的ETA受体和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和ETB受体共同介导平滑肌细胞增生，ETA受体介导血管收缩，ETB受体主要通过内皮素-1的清除使血管扩张或收缩。血浆内皮素-1水平与肺动脉高压的严重程度和预后相关 4 一氧化氮（NO）信号传导通路 NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的cGMP使血管扩张。cGMP通过cGMP激酶降解。 5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制cGMP激酶，从而增强NO扩张肺血管的作用。肺动脉高压病人NO合成酶表达下降，促进血管收缩和细胞增殖 5 靶向治疗 近年来针对以上的肺动脉高压多种发病机制及其不同环节已开发出或正在研制某些针对性的靶向治疗药物，与原有的传统治疗药物联合应用，极大丰富了肺动脉高压药物治疗手段。其中有5种靶向治疗药物已经得到美国食品药品监督管理局的批准，并成功应用于肺动脉高压的治疗。 6 基线治疗靶点 （1）改变生活方式:适当运动,消除紧张情 绪,提高机体免疫力,避免服用食欲抑制剂，收缩鼻窦药 （2）传统治疗：利尿剂，吸氧，地高辛 钙通道阻滞剂 7 钙通道阻滞剂 急性肺血管扩张试验为阳性的患者可服用钙通道阻滞剂。用药过程中须密切观察钙通道阻滞剂的安全性和有效性，根据病情调整剂量。用药原则为基础心率快的患者考虑地尔硫卓类药物，基础心率慢（60bpm）的患者考虑二氢吡啶类药物。 8 应用钙通道阻滞剂的不良反应 （1）通气/灌注失调加重，增加肺内分流，动脉血氧分压下降；（2）矛盾性肺动脉压升高；（3）诱发心力衰竭或肺水肿；（4）猝死。因此，重症肺动脉高压患者使用钙通道阻滞剂时应住院观察，通常从小剂量开始，并需密切观察用药反应，特别是用药早期和增加剂量时。如患者服用钙通道阻滞剂后WHO功能分级不能改善，则不宜长期应用，需调整使用其他新型血管扩张药物。 9 需要强调的是，急性肺血管扩张试验阴性患者应用钙通道拮抗剂基本没有益处，还有可能导致病情恶化。 10 靶向药物治疗 （1）内皮素受体拮抗剂: 波生坦（Bosentan）是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断ET-1的作用。适用于WHO功能分级Ⅱ-Ⅳ级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗。 11 （2）前列环素及结构类似物 吸入伊洛前列素(商品名为“万他维” )（lloprost)与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半衰期较短。多项临床试验包括著名的AIR研究证实，伊洛前列素可以安全有效的治疗中重度肺动脉高压。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO功能分级III-IV级的肺动脉高压患者。由于肺泡内小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻，伊洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表面，使紧邻肺泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约肌优先扩张，避免首过效应的影响而最大程度发挥药物的治疗作用。 12 伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异，每次吸入剂量至少在5-20 ug，每天吸入6次。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、头痛、充血，个别可引起发热。 13 （3）磷酸二酯酶抑制剂 西地那非（Sildenafil）是一强力、高选择性的磷酸二酯酶-5 （Phosphodiesterase .PDE-5）抑制剂，可改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学新型PDE-5抑制剂伐地那非和他达那非临床试验中也表现出较好的降低肺动脉压力的作用。 14 各种PDE-5抑制剂治疗肺动脉高压的机制相似，主要通过抑制cGMP激酶而抑制CGMP的降解，从而发挥CGMP挥cGMP扩张血管、拮抗血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖、