ASTM E3219-20 基于健康的接触限值（HBEL）的推导及其解读.pdfVIP

ASTM E 3219-20 《 基于健康的接触限值（HBEL）的推导》指南 解 读 该指南描述了计算和记录基于健康的接触限值 (HBEL)的通用指南，适用于清洁验证和清洁确认过程中API(包括生物制品)、 中间体、清洁剂、辅料和其他化学品 (即试剂、生产残留物等)的HBEL。范围包括生产设备和医疗器械表面的清洁和交叉 污染，但不包括可吸附物/可萃取物。该指南也可用作制定职业接触限值的依据。同时，该指南也适用于兽药产品的生产。 该指南对 HBEL 计算过程描述的详细程度，堪称史上最全面 ！ 指南给出评估 HBEL 的步骤：(1)危害特性，(2)识别关键反应，包括剂量-反应评估，(3)确定一个或多个参考点 (PoD)s， (4)应用 PoD 的特定AFs，(5)计算 HBEL，包括所选择的HBEL 的论证。详见下图： 关于 HBEL 评估人员的资质要求： 指南指出，HBEL 的建立是一个需要专门知识的过程，需要由有资质的专业人员进行，如有可能，应由相关主题专家进行 同行审查。 用以说明推导 HBEL 程序的文件应由具备资质的专家在专论中加以说明。专题论文的目的是与利益攸关方进行有效沟通， 并记录作为产生 HBEL 的基础的科学数据和方法，以便监管机构能够对其进行检查。 EMA 和 PIC / S 也提出关于 HBEL 评估专家的要求： “基于健康的接触限值应由在毒理学/药理学方面具有足够专业知识和经验，对药物熟悉并且具有确定基于健康的接触限 值（例如职业接触水平（OEL）或每日允许摄入量）经验的人来确定（PDE）”。 另外，关于使用外部毒理学顾问，EMA 和 PIC / S 还要求： “如果与专家签订合同以提供 HBEL，则在进行工作之前应已达成符合 GMP 第 7 章要求的合同协议。对于制造商 “购买” HBEL 评估而不记录对 HBEL 适用性的评估，不被认为是可以接受的。提供者（包括特定的技术专家）作为合格的承包商”。 对于 HBEL 的评估的资格应包括：  应要求提供可证明其教育背景的履历（例如，毒理学，药理学，医学或其他与健康有关的学科）  在该领域的多年经验  多年积累 HBEL 的经验 以下专业信息也可能会有用：  诸如美国毒理学委员会（DABT）或欧洲注册毒理学家（ERT）的证书  与该领域有关的出版物。 拥有认证和/或出版物并不能直接证明其在 HBEL 推导中的能力。但是，认证注册机构通常需要相关学科的学位，毒理学 主要领域的基础知识，至少五年的相关毒理学经验，是否适合注册（例如，通过发表的作品，报告或评估），以及目前 从事毒理学实践的专业人士。因此，拥有证书确实可以支持资质要求。 尽管 “合格专家”并不需要所有上述条件，但是有关这些领域的适当文档证明了拥有在该领域工作所需的专业知识。 关于文献检索和危害识别： 指南给出Klimisch 评分规则用于对不同文献的可靠性评分。建议用于得出关键影响的研究（文献）的 Klimisch 分数应 为 1 （可靠无限制）或2 （可靠有限制）。如果使用Klimisch 得分为 4 （可靠性无法分配）的数据，则应提供理由。不 应使用 Klimisch 得分为 3 （不可靠）的数据。除原始研究外，可以使用从高度可靠的研究中提取信息的辅助数据源（例 如在产品包装说明书，研究人员手册等中找到）来识别关键反应。ToxRToolExcel 电子表格是使用Klimisch 标准（32） 评估研究并对其可靠性进行评分的有用工具。 有关危害界定的文献搜索应由毒理学家或其他有资质的风险评估专家进行或审查。一个合格的专家可以根据化合物的类 型(数据丰富或数据匮乏)有效地确定文献检索策略。有资质的专家还可以确定数据空白出现在哪里，并可以尝试获得数 据，尽可能填补空白(例如，交叉阅读、作用机制等等) ，使用诸如毒理学关注阈值（TTC ），或者由于缺乏数据导致不 确定性增加而应用更大的 AF （18 ）。理想情况下，使用高质量的临床数据集，并应进行评估，为在大多数不利健康影 响终点(人类发育不良和生殖毒性，致癌性除外)方面，它们通常比非临床研究更适用于人类 HBEL 的计算。 在没有 NOAEL 的情况下，如何评估HBEL？ 在评估某些较老的非专利药时存在的一个差距是原始数据的可获得性。在许多情况下，只