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DPP-4抑制剂比较篇CV-1209-ON-0330 在中国已经上市的DPP-4抑制剂沙格列汀化学名：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物西格列汀化学名：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物维格列汀化学名：(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010.DPP-4抑制剂的相似点和不同点不同点相似点化学结构选择性(体外实验)代谢(改变/未改变；代谢产物有/无活性)清除(肾/肝)药效(治疗剂量)给药频率(每天一次/两次)特殊人群应用(如肝/肾功能不全)疗效(HbA1c下降)耐受性安全性Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.目 录 PK/PD DPP-4选择性药物间相互作用疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布沙格列汀西格列汀维格列汀达峰时间(h)121-41.75最大药物浓度224ng/mL817±250ng/mL245±65.7ng/mL药物曲线下面积278ng·h/mL7.9±1.22μmol/h1090±280ng·h/mL生物利用度(%)2758785蛋白结合率(%)210389分布容积(L)2151198±3070.5±16.11. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514沙格列汀与DPP-4酶亲和力高沙格列汀西格列汀维格列汀剂量(mg)25mg 每天一次100mg 每天一次50mg 每天两次与DPP-4结合方式2共价键非共价键共价键IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki (nM) 31.32.6(活性代谢产物)1318T1/2(min)5023(活性代谢产物)3.52活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍IC50: 半数抑制浓度， Ki是EI复合物的解离常数，1/Ki反映[I]与酶的亲和力，Ki越小，亲和力越大， 根据Ki值，沙格列汀与DPP-4酶亲和力最大 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间1. 沙格列汀说明书2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-5143. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除沙格列汀西格列汀维格列汀半衰期(h)12.53.1(活性代谢产物)12.42-3肝脏代谢(%) 251212主要CYP异构体2CYP3A4/5CYP3A4CYP2C8未发现主要代谢产物2羟基化物氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物水解葡糖苷酸轭合物与原型相比代谢产物活性250%无活性无活性主要排泄途径2肝肾肾肝相对清除速度2迅速中等迅速1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514.沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用第1天安慰剂第14天维格列汀(50mg)安慰剂血浆DPP-4抑制百分比(%)血浆DPP-4抑制百分比(%)维格列汀(100mg)沙格列汀5mg qd0481216202404812162024时间(h)时间(h)西格列汀半衰期长(12.4h)，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶 24小时的抑制作用第10天安慰剂血浆DPP-4抑制百分比(%)西格列汀(100mg qd)04812162024时间(h)Deacon CF. Diabetes, Obesity an