第五章中试放大及生产工艺规程.pptVIP

6. 原辅材料和中间体的质量控制 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。 如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考察。 (2) 原辅材料、中间体质量标准的制定。 在实验室条件下质量标准来制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实践进行制定或修改。 (3) 在中试放大研究时，必须注意考察各步反应可能带来的“三废”和环境污染问题，并采取相应措施，有效地防范、控制和治理。 例1： 4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶 第二节 物料平衡 一、物料平衡的理论基础 物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量 即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量。 二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1.物料衡算的基准 （1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 （2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 （3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 2.每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。 《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订）1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的纪录。 三、收集有关计算数据和物料衡算步骤 1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 2. 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。 3. 收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。 4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。 例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（，未反应的没食子酸，生成三甲氧苯甲酸（2），求选择性和收率。 第五章中试放大及生产工艺规程 第一节 中试放大 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药研究的最终目的 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。 新药合成研究的三个阶段： 1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大 3. 工业化生产阶段 各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。 一、新药研究 1. 实验室研究阶段 这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。 从实验室研究进入到中试至少要具备的条件： （1）小试收率稳定，产品质量可靠； （2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方 法已确定； （3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备； （4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法； （5）已提出了原材料的规格和单耗数量； （6）已提出安全生产的要求。 2. 中试放大 （1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一